El Papel de FLT3 como Biomarcador en Leucemia Mieloide Aguda
- netmd
- 4 de diciembre de 2018
- Hematología
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La Leucemia Mieloide Aguda es el tipo más común de leucemia en adultos y tiene la tasa de supervivencia más baja de todas las leucemias. Esta enfermedad se caracteriza por alteración en la producción hematopoyética de derivados mieloides. Existen algunas lesiones moleculares asociadas, cuya presencia es determinante como factor pronóstico, tales como alteraciones genéticas puntuales y anormalidades cromosómicas. FLT3 es uno de los genes que se encuentra frecuentemente alterado en pacientes con leucemia mieloide aguda. Este gen codifica una quinasa de tirosina, cuya función se relaciona con el proceso ontogénico del desarrollo mieloide. Mutaciones en este gen están relacionados con pobre pronóstico. Sin embargo, se han hecho avances importantes en el desarrollo de fármacos inhibidores específicos que ofrecen resultados prometedores en aquellos pacientes que portan esta mutación, y en otros con resistencia a otras líneas de tratamiento.
Metodología de Búsqueda
Este estudio tuvo un enfoque de tipo cualitativo, interpretativodescriptivo y un diseño no experimental. Se llevó a cabo una revisión de literatura con documentos bibliográficos especializados publicados en revistas indexadas, en su mayoría. La búsqueda se realizó durante el mes de agosto de 2016, mediante la utilización de las bases de datos PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/), Scopus (https://www-scopus-com.itm.elogim.com:2443/home.uri), Web of Knowledge (http://apps.webofknowledge.com.itm.elogim.com/WOS_GeneralSearch_ input.do?product=WOS&search_mode=GeneralSearch&SID=3EP CBQS5JO4r4hpYGjE&preferencesSaved=) y Science Direct (http://www.sciencedirect.com.itm.elogim.com/). Como parámetros de búsqueda se usaron los siguientes términos MESH: FLT3 ligand protein; FLT-3 ligand; fms-like tyrosine kinase 3 ligand; Leukemia, Myeloid, Acute; antineoplastic agents; sunitinib; midostaurin; sorafenib; entre otros. Las búsquedas crudas arrojaban entre 3000-5000 artículos; sin embargo, al cruzar los términos, se obtenían entre 100-200 artículos. Se usaron filtros para depurar las búsquedas, entre ellos que los trabajos fueran hechos en humanos o células humanas y/o que las publicaciones no tuvieran más de 10 años de antigüedad. En algunos casos se incluyeron artículos anteriores a 10 años, cuando la revisión lo ameritaba por el impacto que había tenido dicho artículo. El objetivo de esta revisión, es ofrecerle al profesional de la salud -especialmente estudiantes de medicina y médicos generales- una actualización del papel que tiene esta molécula en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la leucemia mieloide aguda, y cómo la determinación de este biomarcador puede cambiar el pronóstico de este tipo de pacientes.
Introducción
La leucemia mieloide aguda (LMA), es un trastorno clonal maligno que se caracteriza por alteraciones y baja producción de células hematopoyéticas saludables; estas alteraciones inhiben la diferenciación de las células e inducen a la proliferación o acumulación excesiva de blastos, los cuales reemplazan al tejido hematopoyético normal, provocando citopenias de las tres principales líneas hematológicas [1–3]. Esta enfermedad se asocia con manifestaciones clínicas inespecíficas como fatiga, disnea, anorexia, pérdida de peso e infecciones y hemorragias que suelen estar presentes en el diagnóstico de la LMA y son dominantes durante todo el tratamiento [4,5]. Sin tratamiento, la enfermedad progresa fatalmente debido a sangrado e infecciones [6]. Actualmente, con los tratamientos disponibles, tan sólo el 35- 40% de los pacientes menores de 60 años llegan a la curación de la enfermedad [7].
La LMA representa cerca del 30-35% de los casos de leucemia y es el tipo de leucemia más común en adultos, siendo la edad promedio de diagnóstico de aproximadamente 66 años y la incidencia aumenta progresivamente con la edad [8–10]. Cerca de 190.000 personas son diagnosticadas cada año en todo el mundo, con una incidencia ASR (Age-standardized rate) de 3.5 para hombres y de 2.2 para mujeres. Cerca de 150.000 personas mueren en un año en todo el mundo por LMA [1,10]. Por lo general, la LMA es una enfermedad que afecta a personas de edad avanzada y es muy poco común en personas menores de 45 años.
En Estados Unidos, en donde existen datos completos del comportamiento epidemiológico de esta enfermedad, se presentan aproximadamente 21.000 nuevos casos de LMA anualmente y aproximadamente 10.000 pacientes mueren cada año como consecuencia de la enfermedad [11].
En los últimos treinta años se ha visto una mejoría en el pronóstico de la LMA, siendo atribuido este progreso al refinamiento de tratamientos de soporte, más que al desarrollo de nuevos medicamentos. Sin embargo, más de la mitad de pacientes, entre jóvenes y adultos y aproximadamente el 90% de pacientes mayores de 65 años mueren a causa de la enfermedad. La recaída después de la remisión completa, sigue siendo uno de los principales obstáculos para obtener la curación [4].
Existen algunas lesiones moleculares que se encuentran en pacientes con LMA y cuya presencia es determinante como factor pronóstico, tales como alteraciones genéticas puntuales y anormalidades cromosómicas. Éstas últimas incluyen deleciones, translocaciones e inversiones, que han sido identificadas en aproximadamente el 50% de los pacientes adultos con LMA de novo y son reconocidas como promotoras del desarrollo de esta enfermedad. Los pacientes que tienen alteraciones en los cromosomas 5 y 7, reordenamiento 11q23 o cariotipo con más de tres anormalidades cromosómicas presentan baja respuesta a la terapia y menor sobrevida (entre 3-10% a 5 años), mientras que las alteraciones t(15;17) (q22; q12), inv(16)(p13.1;q22) y t(8;21) (q22;q22) son asociadas con una mayor tasa de remisión y mejor pronóstico [7,12–14].
Por otra parte, la genotipificación de los pacientes con LMA cumple un papel importante en la estratificación de riesgo y la selección de un posible tratamiento [15,16]. Por ejemplo, mutaciones en CEBPA y NPM1, con prevalencias del 6-10% y 25- 35% respectivamente, son factores pronóstico favorables; estas alteraciones bloquean la diferenciación con un efecto mínimo sobre la proliferación [17]. Así mismo, mutaciones en el gen NPM1 son más frecuentes en pacientes con citogenética normal y se asocian a un resultado favorable en pacientes jóvenes sin la mutación FLT3-ITD. Además, pacientes mayores de 60 años con NPM1 mutado tienen mejor respuesta a la quimioterapia intensiva convencional. De otra parte, duplicaciones en FLT3, MLL, IDH1/IDH2, KIT, TET2, mutaciones en DNMT3A y sobreexpresión de BAALC, ERG, o MN1 son de mal pronóstico, ya que afectan las vías de señalización proliferativas, lo cual causa el crecimiento anormal de células leucémicas. La incidencia de las mutaciones en los genes IDH2, DNMT3A y TET2 aumentan con la edad; además, las mutaciones en estos dos últimos genes son eventos tempranos de la leucemogénesis [7]. Otras alteraciones moleculares como mutaciones de micro RNAs y metilación alterada de los genes influyen también en del desarrollo de la LMA [18,19].
Daniela Muñoz G1, Jeanette Prada-Arismendy2* and Erwing Castillo2
1Facultad de ciencias exactas y aplicadas, Instituto Tecnológico Metropolitano, Medellín-Colombia
2Grupo de Investigación e Innovación Biomédica, Instituto Tecnológico Metropolitano, Medellín-Colombia
3Unidad de Oncología y Hematología, Hospital Manuel Uribe Ángel, Envigado-Colombia
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