El tratamiento con olaparib y abiraterona retrasó significativamente la progresión de la enfermedad en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con o sin mutaciones del gen HRR, tratados en primera línea en el estudio PROpel
- netmd
- 25 de octubre de 2021
- Oncología Médica
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13/10/2021
Olaparib es un inhibidor de PARP que ha mostrado proporcionar un beneficio clínico en combinación con un nuevo agente hormonal en este escenario.
Los resultados positivos del ensayo PROpel en fase III indican que el tratamiento con olaparib – un medicamento desarrollado por AstraZeneca y MSD -, en combinación con abiraterona, demostró una mejora estadística y clínicamente significativa en la supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr) en comparación con abiraterona en monoterapia, como tratamiento estándar de primera línea1 en hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) con o sin mutaciones del gen de reparación de recombinación homóloga (HRR).
En un análisis provisional planificado, el Comité Independiente de Monitorización de Datos (IDMC) concluyó que el ensayo cumplía con el criterio de valoración principal de la SLPr en hombres con CPRCm que no habían recibido tratamiento de primera línea, incluyendo los nuevos agentes hormonales (NHA) o quimioterapia.
En este análisis provisional, el ensayo también mostró una tendencia hacia una mejora de la supervivencia global (SG). Sin embargo, los datos no son aún concluyentes y el ensayo seguirá evaluando la supervivencia global como criterio de valoración secundario clave. La seguridad y la tolerancia fueron consistentes con los perfiles conocidos de cada medicamento.
El cáncer de próstata es el segundo cáncer más frecuente en los hombres y, a pesar del aumento del número de tratamientos disponibles para pacientes con CPRCm, la supervivencia a cinco años continúa siendo baja2.
Susan Galbraith, vicepresidenta ejecutiva de I+D en Oncología de AstraZeneca, ha asegurado que “en la actualidad, los hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración tienen unas opciones limitadas para el tratamiento de primera línea y, lamentablemente, a menudo la enfermedad progresa después del tratamiento inicial que se utiliza actualmente. Estos interesantes resultados demuestran el potencial del tratamiento de olaparib junto con abiraterona para convertirse en una nueva opción de primera línea para los pacientes, independientemente del estado de sus biomarcadores, además de permitirnos llegar a una amplia población de pacientes que padecen esta agresiva enfermedad. Estamos deseando compartir lo antes posible los resultados obtenidos con las autoridades sanitarias mundiales “.
Roy Baynes, vicepresidente senior y jefe de Desarrollo Clínico a escala mundial y director médico en MSD Research Laboratories, ha explicado que: “nos anima ver los resultados conseguidos con el ensayo PROpel y los beneficios clínicos que ha demostrado el uso de -olaparib en combinación con abiraterona en comparación con el uso de abiraterona en monoterapia como tratamiento de primera línea para hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Estos resultados son el fruto del compromiso de MSD y AstraZeneca para ofrecer este tratamiento lo antes posible y a un mayor número de pacientes con cáncer de próstata avanzado“.
Los datos se presentarán en una próxima reunión médica.
Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración
El cáncer de próstata metastásico se asocia a una importante tasa de mortalidad2. El desarrollo del cáncer de próstata suele verse promovido por las hormonas sexuales masculinas llamadas andrógenos, incluyendo la testosterona4.
En los pacientes con CPRCm, el cáncer de próstata crece y se extiende a otras partes del cuerpo a pesar del uso de una terapia de deprivación de andrógenos, para bloquear la acción de las hormonas sexuales masculinas4. Aproximadamente, el 10-20% de los hombres con cáncer de próstata avanzado desarrollarán CPRC en un plazo de cinco años y al menos el 84% de estos pacientes tendrá metástasis cuando se le diagnostique un CPRC5.
Entre los hombres sin metástasis en el momento del diagnóstico del CRPC, un 33% tiene probabilidad de desarrollar metástasis en un plazo de dos años4. A pesar de los avances en el tratamiento de los pacientes con CPRCm, la supervivencia a cinco años es baja y la prolongación de la supervivencia sigue siendo un objetivo clave del tratamiento4.
PROpel
PROpel es un ensayo de fase III aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, en el cual 720 pacientes fueron aleatorizados en dos brazos, para recibir tratamiento oral con olaparib + abiraterona o placebo + abiraterona. De los 132 centros participantes a nivel global, 6 centros fueron españoles.
PROpel evalúa la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de olaparib frente al placebo cuando se administra junto con abiraterona en hombres con CPRCm que no han recibido quimioterapia ni NHA como tratamiento de primera línea. Los hombres de ambos grupos de tratamiento también recibieron prednisona o prednisolona dos veces al día. El criterio de valoración principal es la SLPr y los criterios de valoración secundarios incluyen la SG y el tiempo hasta el primer tratamiento contra el cáncer posterior o el fallecimiento.
En este ensayo participaron hombres con o sin mutaciones en el gen de HRR. Podían haber recibido un tratamiento previo con docetaxel en un estadio anterior de la enfermedad. El ensayo no incluyó a los hombres con tratamiento previo con abiraterona. El tratamiento con cualquier otro NHA debía haberse interrumpido un año o más antes de la aleatorización.
Los hombres debían tener un estado funcional de 0-1 según los criterios del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y ser candidatos para tratamiento con abiraterona con prueba documentada de progresión de la enfermedad.
Los ensayos preclínicos en cáncer de próstata han demostrado la existencia de un efecto antitumoral combinado cuando se administran conjuntamente inhibidores de PARP y NHA. El PARP-1 participa en la co-regulación de la vía del receptor de andrógenos (AR), lo que podría indicar la cooperación de los inhibidores de PARP y los NHA en el bloqueo de la señalización del AR6.
La inhibición de PARP, más la privación de andrógenos podría reducir significativamente el crecimiento de las células del cáncer de próstata, independientemente del estado del gen de HRR. Otros ensayos indicaron que el tratamiento con NHA inhibe la transcripción de algunos genes de HRR, por lo que induce una deficiencia de HRR e incrementa una mayor sensibilidad a los inhibidores de PARP a través de mecanismos no genéticos7.
Olaparib
Este fármaco es el primer inhibidor de PARP de su clase y el primer tratamiento dirigido a bloquear la respuesta al daño en el ADN (DDR) en células/tumores que presentan una deficiencia en la reparación de la recombinación homóloga (HRR), como es el caso de aquellos con mutaciones en BRCA1 y/o BRCA2, o aquellos en los que la deficiencia se encuentra inducida por otros agentes (como los NHA).
La inhibición de PARP con este fármaco genera la captura de PARP vinculado a las roturas de la cadena simple del ADN, el estancamiento de las horquillas de replicación, su colapso y, con ello, las roturas de la doble cadena del ADN y la muerte de las células cancerosas. Este fármaco se está probando en una serie de tumores que dependen del PARP con defectos y dependencias de la ruta asociada al DDR.
Se están realizando evaluaciones reglamentarias en varios países para su empleo en cánceres de ovario, mama, páncreas y próstata.
Este medicamento está siendo desarrollado y comercializado conjuntamente por AstraZeneca y MSD. Olaparib cuenta con el programa de desarrollo de ensayos clínicos más amplio y avanzado de todos los inhibidores de PARP, y AstraZeneca y MSD están colaborando para conocer el efecto de este tratamiento en múltiples tumores dependientes del PARP como terapia única y, en combinación, para múltiples tipos de cáncer.
Este fármaco es la base de la cartera de tratamientos de AstraZeneca que lideran el sector de los nuevos medicamentos potenciales dirigidos a los mecanismos de DDR en las células cancerosas.
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