¿Eliminar células madre cancerosas para salvar el colon?

 

Las células madre cancerosas (CSC, del inglés cancer stem cells) se han propuesto hipotéticamente como impulsoras de la progresión tumoral y metástasis, convirtiéndolas en atractivas dianas terapéuticas. Sin embargo, todavía faltan pruebas experimentales concluyentes sobre su relevancia funcional para la mayoría de las neoplasias malignas. Recientemente estudios han mostrado que el receptor Lgr5 identifica a CSC intestinales de modelos de tumor en ratones que sirven para el estudio de la progresión clínica del cáncer colorectal humano. Particularmente se observó que la eliminación selectiva de la población celular que presenta el receptor Lgr5, restringe el crecimiento tumoral primario, pero no produce regresión tumoral. En su lugar, los tumores son mantenidos por células proliferativas Lgr5+ que intentan continuamente reponer la reserva de las CSC Lgr5+, lo que conduce a una rápida reiniciación del crecimiento tumoral al cesar el tratamiento. En particular, las CSC son críticas para la formación y mantenimiento de metástasis hepáticas derivadas de cánceres colorrectales. Por lo que estos hallazgos resaltan las distintas dependencias de las CSC para el crecimiento tumoral primario versus el metastásico, y sugieren que los enfoques que apunten a las CSC pueden representar una oportunidad terapéutica para el control de la enfermedad metastásica.

Desdiferenciación de células

Se cree que la muerte de las células madre cancerosas (CMC) son un componente crítico de las terapias antitumorales eficaces. Las CMC están en el ápice de una jerarquía que está presente en múltiples tipos de cáncer. Particularmente, en el cáncer colorrectal, es bien aceptado que las CMC, que pueden ser aisladas de tumores humanos y de ratones con el uso de marcadores específicos, pueden iniciar rápidamente el crecimiento tumoral en la transferencia a ratones. Sin embargo, a menudo la progenie diferenciada de estas células no puede iniciar tal crecimiento, lo que sugiere que las CMC alimentan el crecimiento del cáncer de una manera similar a la que las células madre normales conducen a la renovación de los tejidos y a la homeostasis.

Dos grupos de investigadores – liderados por de Sousa e Melo (Nature 2017; 543: 676-80) y Shimokawa (Nature 2017; 545: 187-92) se han enfocado las células madre del cáncer de colon, usando un modelo de ratón de cáncer colorrectal o xenoinjertos. Ambos grupos usaron la misma táctica para matar células madre cancerosas bajo condiciones in vivo: el knock in genético de un constructo que induce la muerte celular activable por pérdida del gen LGR5. Debido a que LGR5 se expresa específicamente en células madre del cáncer de colon de humanos y ratones, el sistema de “suicidio” inducible proporcionó a los investigadores un medio para eliminar selectivamente células madre cancerosas en crecimiento. 

Inicialmente, ambos grupos observaron regresión tumoral, como se esperaría ver si la fuente de crecimiento del cáncer fuese eliminado. Sin embargo, también notaron que la regresión fue limitada y temporal. Después de que el “interruptor” fue removido – es decir, después de que la ablación específica de células madre tumorales se detiene, aparecen rápidamente nuevos ejemplares celulares positivos para portadores de LGR5 y los tumores regresan.

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