Entorno inflamatorio diferencial en pacientes con osteoporosis y diabetes mellitus tipo 2

Resumen

Objetivo: La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la osteoporosis son enfermedades asociadas con un entorno pro‐inflamatorio, cuya prevención mediante nuevas estrategias terapéuticas podría evitar su desarrollo. Sin embargo, existe un escaso número de estudios que evalúen el perfil inflamatorio de la osteoporosis en pacientes con DM2. El objetivo de este estudio se centró en evaluar la respuesta inflamatoria inmunitaria mediante concentraciones séricas de nueve citocinas, dos de ellas de carácter anti‐inflamatorio (IL‐10, IL‐5) y seis pro‐inflamatorias (IL‐2, IL‐6, IL‐12 (p70), IL‐17A, TNFα e IFNɣ) en 163 individuos con DM2 y 47 controles. Una subpoblación, formada por 43 pacientes DM2 sin osteoporosis, y 33 con osteoporosis, fue analizada en más profundidad a nivel de parámetros óseos. Además, hemos evaluado las hormonas calciotropas, los marcadores de remodelado óseo, densidad mineral ósea y fracturas vertebrales en la población, y hemos analizado la relación de las citocinas ensayadas con la DM2, la osteoporosis y las fracturas vertebrales prevalentes. Los pacientes con DM2 tenían concentraciones séricas significativamente más altas de IL‐10 en comparación con el grupo control (0,5±1 vs. 0,14±0,3 pg/ml; p=0,016) y los niveles de IL‐12 p70 se mostraron más bajos en pacientes con DM2 respecto a los controles (2,9±1,6 vs. 3,9±3,1 pg/ml; p=0,027). En el grupo de pacientes con DM2 y osteoporosis, los niveles de la citocina IL‐6 resultaron elevados respecto al grupo de DM2 sin osteoporosis (10,9±14,6 vs. 4,5±7,0; p=0,017). También se observó una asociación de IL‐5, siendo sus niveles más bajos en el grupo DM2 con osteoporosis (1,7±0,2 vs. 3,8±0,6; p=0,032). Además, la IL‐5 mostró una correlación directa con los niveles del biomarcador de formación ósea fosfatasa alcalina ósea (r=0,277, p=0,004) en la subpoblación de pacientes con DM2. El resto de citocinas no mostraron diferencias significativas. En conclusión, nuestros hallazgos demuestran que en nuestra población de estudio, los pacientes con DM2 respecto a sujetos sanos presentan un perfil inflamatorio opuesto a lo que se espera en situación de hiperglicemia, probablemente como respuesta compensatoria a la inflamación originada. El perfil de citocinas se modifica en la subpoblación de los pacientes diabéticos, dependiendo de la presencia de osteoporosis. En este caso, el perfil inflamatorio en presencia de osteoporosis es coherente con la respuesta esperada.

INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus (DM2) y la osteoporosis son enfermedades con una creciente prevalencia debido al envejecimiento de la población, y también influye el sexo, factores genéticos y ambientales, tales como una dieta desequilibrada, obesidad y una vida sedentaria. La DM2 aumentó de forma alarmante durante el año 2014, llegando a afectar a más de 420 millones de personas a nivel mundial1. Los pacientes con DM2 presentan un mayor riesgo de caídas, y se ha observado un aumento en la pre‐ valencia e incidencia de fracturas por fragilidad en estos pacientes2‐5, siendo causa de una importante mortalidad, morbilidad y del aumento de gastos sanitarios. La DM2 afecta a la homeostasis ósea6,7, y se asocia con un mayor riesgo de fracturas8, a pesar de que los pacientes exhiben una mayor densidad mineral ósea (DMO)4,9‐12. Además, se han observado niveles circulantes reducidos de marcadores de recambio óseo en DM213, que deben influenciar el alto riesgo de fractura en pacientes con DM2. Por otra parte, la inflamación está ganando protagonismo en el desarrollo de la enfermedad y sus complicaciones. Múltiples estudios muestran un aumento de citocinas inflamatorias en la DM2, que confieren un estado crónico de inflamación en bajo grado. En la DM2, es frecuente que los pacientes tengan un estilo de vida inadecuado, con una ingesta calórica excesiva y falta de ejercicio físico, lo que promueve la adiposidad central y la obesidad, de forma que existe una mayor infiltración de macrófagos en el tejido adiposo, pudiendo alterarse la secreción de citocinas14. La liberación de estas proteínas mediadoras de la inflamación, son así el resultado de la activación de células inmunitarias acumuladas en tejidos metabólicos y que al alterarse la secreción de citocinas, promueven la resistencia sistémica a la insulina (IR) y el daño a las células β pro‐ ductoras de insulina. Así, un entorno inflamatorio está asociado con valores alterados de citocinas circulantes, que podrían alterar la sensibilidad a la insulina, propiciando un mayor riesgo de padecer DM215. Por otra parte, los pacientes con DM2 tienen un envejecimiento acelerado, proceso que conduce a un mayor riesgo de desarrollar fragilidad ósea de forma prematura, especialmente en los pacientes con glicemia poco controlada16. Las citocinas inflamatorias también aumentan su producción durante el envejecimiento, siendo cruciales para la homeostasis esquelética. Se ha observado que las citocinas inflamatorias pueden alterar los ratios de RANKL: OPG y puede resultar en un aumento de la osteoclastogénesis17. Así, el sistema inmunológico está fuertemente li‐ gado al mantenimiento de huesos sanos. Con objeto de prevenir la progresión de la osteoporosis y las fracturas relacionadas en pacientes con DM2, se debe evaluar la salud ósea e implementar intervenciones para la prevención de fracturas en esta población, y en caso de que DM2 y osteoporosis estén establecidas, hallar intervenciones farmacológicas y de estilo de vida eficaces. En este sentido, los tratamientos más novedosos para la DM2 incluyen bloqueo de la sobreproducción patológica de las citocinas proinflamatorias por antagonistas del receptor de la citocina de interés, o por anticuerpos neutralizantes de ésta. Actualmente, se están desarrollando tratamientos con vacunas, consistentes en inyección de la citocina repetidas veces para producir una sobreexpresión de anticuerpos neutralizantes contra la citocina inyectada. Concretamente, las drogas que bloquean el efecto de la citocina IL‐1β han surgido como terapia de primera línea. Se están ensayando anticuerpos monoclonales dirigidos contra IL‐1 β18,19 y vacunas20 que resultan ser beneficiosos en términos de parámetros glucémicos e inflamatorios en pacientes con DM2. Debido a la creciente prevalencia de DM2 y sus comorbilidades, como es el caso de la osteoporosis, existe una creciente demanda de terapias personalizadas, cuya eficiencia se monitorice periódicamente mediante una evaluación de biomarcadores de la progresión de la enfermedad. Este estudio pretende ampliar el conocimiento de los mecanismos involucrados en la homeostasis ósea, mediante la evaluación de citoquinas inflamatorias asociadas a la osteoporosis en pacientes con DM2. Nos hemos enfocado en 9 citocinas circulantes, que podrían estar implicadas en la inflamación sistémica de la osteoporosis en pacientes con DM2. De esta forma, pretendemos contribuir al conocimiento de las citocinas involucradas en la patogénesis de ambas enfermedades, facilitando y simplificando el diseño de terapias anti‐inflamatorias para evitar el progreso de la osteoporosis en pacientes con DM2.

Muñoz-Torres M1,2,3, Carazo-Gallego A4, Jiménez-López JC5,6, Avilés-Pérez MD2,3, Díaz-Arco S7, LozanoAlonso S8, Lima-Cabello E5, de Dios Alché J5, Reyes-García R3,9, Morales-Santana S3,10

1 Departamento de Medicina. Facultad de Medicina. Universidad de Granada. Granada (España)

2 Unidad de Metabolismo Óseo. UGC Endocrinología y Nutrición – Hospital Universitario San Cecilio – Instituto de Investigación Biosanitaria

de Granada (Ibs.GRANADA) – Granada (España)

3 Área temática CIBER de Fragilidad y Envejecimiento Saludable (CIBERFES). Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER). Instituto de

Salud Carlos III. Madrid (España)

4 Unidad de Enfermedades Digestivas. Hospital Universitario San Cecilio. Instituto Biosanitario de Granada (España)

5 Departamento de Bioquímica, Biología Celular y Molecular de Plantas. Estación Experimental del Zaidín. Consejo Superior de Investigaciones

Científicas (CSIC). Granada (España)

6 Instituto de Agricultura y Escuela de Agricultura y Medioambiente. Universidad del Oeste de Australia (UWA). Perth CRAWLEY (Australia)

7 Universidad de Granada. Hospital Universitario San Cecilio. Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada (Ibs.GRANADA) – Granada (España)

8 Servicio de Angiología y Cirugía Vascular. Hospital Universitario San Cecilio. Granada (España)

9 Unidad de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario Torrecárdenas. Almería (España)

10 Servicio de Investigación Proteómica. Hospital Universitario San Cecilio. Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada (Ibs.Granada).

Granada (España)

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