Envejecimiento: algunas teorías y consideraciones genéticas, epigenéticas y ambientales

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• 22 de marzo de 2019
• Geriatría
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Resumen

En esta revisión se describen varias características del proceso de envejecimiento y de manera resumida algunas de las teorías que intentan explicarlo y, si bien ninguna es totalmente satisfactoria, pueden actuar entre sí de una manera compleja; en ellas, la senescencia celular es el factor común. Las alteraciones moleculares se llevan a cabo tanto a nivel genético como epigenético y varios estudios asocian la senescencia con cambios en la condensación de la cromatina, los cuales están regulados por factores epigenéticos y otros; en esos estudios se considera que los radicales libres representan un mecanismo útil para explicar el envejecimiento y los trastornos relacionados con la edad y que en forma conjunta, con las alteraciones en la homeostasis de la mitocondria, promueven el envejecimiento por daño acumulado a través del tiempo.

El envejecimiento es “el conjunto de modificaciones morfológicas y fisiológicas que tienen lugar paulatina y gradualmente como consecuencia de la acción del tiempo sobre los seres vivos”¹ y es el resultado de respuestas que se llevan a cabo a todos los niveles (molecular, celular y orgánico). El envejecimiento se caracteriza por ser universal, irreversible, heterogéneo e individual, intrínseco y letal; es modulado por factores tanto genéticos como ambientales y se manifiesta de forma diferente entre individuos de la misma especie con un genoma idéntico.

Los cambios progresivos que se acumulan con el paso del tiempo incrementan la posibilidad de que se generen enfermedades, o bien, la muerte del individuo. Entre las enfermedades encontramos deterioro del sistema musculoesquelético, filtración glomerular disminuida, ventilación pulmonar baja, intolerancia a la glucosa asociada con la edad, pérdida de capacidad auditiva, visual, de memoria y de coordinación motora, así como enfermedades degenerativas.² También una mayor incidencia de Alzheimer, Parkinson y ateroesclerosis. La funcionalidad del sistema inmunológico se deteriora y origina un incremento en enfermedades autoinmunes y una mayor susceptibilidad a infecciones. Por otro lado, la incidencia de cáncer aumenta exponencialmente con la edad. Estos ejemplos ponen en evidencia cómo es que el envejecimiento compromete directamente la esperanza de vida, misma que está influenciada por factores como el estilo de vida, la dieta, el ejercicio, el género y la etnia, entre otros. En este ámbito Méxicosupera actualmente los 75 años de edad, España supera los 80 años³ y Japón tiene un promedio de 83 años.

¿Cómo y por qué envejecemos con la edad? Esta pregunta demasiado compleja involucra varias teorías.

Posibles mecanismos para explicar el envejecimiento

Para intentar explicar el proceso del envejecimiento de los seres vivos y en especial de los humanos se han propuesto varias teorías, mismas que no deben considerarse como excluyentes entre sí, sino como complementarias. En 2010 Goldstein y Cassidy las dividieron en dos categorías: la primera, la de las teorías estocásticas, las cuales señalan que los cambios en el envejecimiento ocurren de manera aleatoria y se acumulan a lo largo del tiempo. Entre estas se incluyen: a) la teoría del error catastrófico, en la que se propone que la acumulación de errores en la síntesis de proteínas, ocasiona daño en la función celular; b) la teoría del entrecruzamiento, la cual propone un entrecruzamiento entre las proteínas y otras macromoléculas celulares, como responsables del envejecimiento; c) la teoría del desgaste, la cual plantea que la acumulación de daño en las partes vitales lleva a la muerte de células, tejidos, órganos y finalmente del organismo; d) la teoría de los radicales libres, que es probablemente la más estudiada y la de mayor importancia, de la cual hablaremos más adelante. La segunda categoría representa las teorías no estocásticas (aquellas que suponen que el envejecimiento está predeterminado), e incluye la genética, según la cual se considera que la edad está genéticamente determinada y que los individuos tienen un reloj interno que programa su longevidad.

Otra teoría estocástica es la del marcapaso, que propone a los sistemas inmunológico y neuroendócrino como “marcadores” intrínsecos del inicio del envejecimiento. Según esta teoría la involución de ambos sistemas está genéticamente programada para ocurrir en momentos específicos de la vida.⁴

Senescencia celular

Las teorías mencionadas apuntan hacia un mismo desenlace: senescencia celular. El efecto de los radicales libres y las alteraciones en la homeostasis de la mitocondria son variables que promueven el envejecimiento a través de la acumulación de daño a lo largo del tiempo,⁵ y los efectos que producen pueden conducir al envejecimiento de un organismo.

Este proceso se denomina senescencia celular y se fundamenta en el hecho de que todas las células tienen un tiempo de vida limitado.⁶ Existen varias hipótesis en lo correspondiente al desarrollo del fenotipo celular senescente y cada una de ellas responsabiliza a un factor en especial por el desarrollo de los demás marcadores celulares o sistémicos. Sin embargo, todos los eventos que caracterizan a este fenómeno son puntos en común entre dichas teorías, entre las que se incluyen el cambio en el estado de las reacciones de reducción y de oxidación (RedOx) de la célula, la acumulación de epimutaciones, el cambio en el perfil del secretoma celular, la alteración del potencial de membrana mitocondrial y los cambios de expresión en las moléculas de adhesión.

La senescencia se puede desencadenar por daño al ADN, participación de oncogenes o estimulación mitocondrial excesiva. Independientemente de si la señal prosenescente se origina por señales persistentes de estrés o por la activación de oncogenes (Ras, Raf, BRAF o e2F1),^6,7 las células sujetas a estimulación senescente responden al daño por ATM/ATM (del inglés Ataxia-Telangiectasia Mutated/ATM and Rad3-Related) y sus blancos Chk1 y Chk2 (del inglés Checkpoint Kinase 1 y Chekpoint Kinase 2) para detener el ciclo celular.⁶

Una de las principales causas radica en el acortamiento progresivo de los telómeros por lo que, una vez pasado un determinado número de duplicaciones poblacionales, las células son incapaces de replicar su material genético de manera eficiente y dejan de dividirse para evitar dar origen a clonas celulares con un mayor potencial de transformación. Dependiendo de la naturaleza y la intensidad del estímulo que detuvo su progresión en el ciclo, estas células pueden activar un proceso de muerte celular o bien entrar a un estado de diferenciación senescente, caracterizado por cambios metabólicos y estructurales.⁸

En una célula que ha entrado en senescencia se observa una morfología más aplanada, la proporción núcleo-citoplasma aumenta y presenta un mayor número de vacuolas.^6,7 Su actividad mitocondrial produce más especies reactivas del oxígeno (ROS, del inglés reactive oxygen species) y con ello aumenta también la cantidad de moléculas dañadas por estos radicales.⁹ El perfil de secreción de estas células se ve exacerbado, pues se han reportado hasta 20 moléculas provenientes de genes previamente desconocidos; es esta característica secretora la que permite a células senescentes liberar simultáneamente señales parácrinas tanto de crecimiento como de inhibición de este. Además de estos cambios de expresión también se altera la organización de la cromatina en células senescentes, lo cual da lugar a focos de heterocromatina.¹⁰

Como ya se mencionó, la senescencia celular se considera desde hace unos años como un mecanismo de control en contra de la tumorigénesis,^6,7,10 y existe evidencia que demuestra que se pueden encontrar marcadores de senescencia en lesiones premalignas, como la expresión de la galactosidasa asociada a senescencia (SA-ß-Gal), focos constantes de daño al ADN, resistencia a estímulos apoptóticos e inhibición irreversible del crecimiento. Sin embargo, en tejido proveniente de tumores malignos, dichos marcadores ya no están presentes, lo cual indica que la respuesta senescente no fue activada o fue superada. Esto puede tener lugar cuando alguno de los genes p16, ARF, p53 o RBque son esenciales para la respuesta senescente, sufren alguna mutación.⁶

Los cambios antes señalados se presentan más frecuentemente cuando un individuo llega a una edad avanzada. No obstante, es importante hacer énfasis en que estos cambios tienen su origen a nivel celular y que son estas células las que originan las alteraciones estructurales y metabólicas en dichos organismos, con lo que conducen al fenotipo global conocido como senectud. Uno de los cambios sistémicos con mayor repercusión en la calidad de vida de un individuo es el deterioro o aletargamiento del sistema inmunitario.

Sistema inmune

La edad se acompaña de un cambio gradual en la estructura y función del sistema inmune, denominado inmunosenescencia. Estos cambios involucran una desregulación en el sistema inmune, lo que ocasiona que en los individuos senescentes aumente el riesgo a infecciones, se comprometa el proceso de cicatrización¹¹ y que haya un incremento en la morbilidad y la mortalidad.

La inmunosenescencia afecta la función de las células que participan tanto en la inmunidad innata como en la inmunidad adquirida. En lo referente a la respuesta innata se ha reportado que el estrés crónico conduce a la activación de macrófagos que, en individuos ancianos, puede llevar a una condición inflamatoria crónica subclínica, en la que hay un aumento de citocinas proinflamatorias, especialmente IL-6. Los macrófagos también sufren alteraciones funcionales relacionadas con la edad en varios tejidos de diferentes especies,¹² pero es importante mencionar que la fagocitosis, una de las funciones principales de estas células, disminuye en individuos senescentes. El envejecimiento también afecta la capacidad fagocítica de los neutrófilos y reduce la producción de superóxido, por lo que aumenta el riesgo de infecciones, ya que los neutrófilos presentan además una migración deficiente al foco de infección, por unaumento en la adherencia de estas células al endotelio vascular, consecuencia del incremento en la expresión de moléculas de adhesión como VCAM-1 (del inglés Vascular Cell Adhesion Molecule-1) e ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule-1).

Por otro lado, los cambios que se presentan en la respuesta adaptativa se acompañan de modificaciones en la actividad efectora de las células Th1 y Th2. Las citocinas que producen estas células se inhiben mutuamente y mantienen un equilibrio homeostático entre las respuestas celular y humoral, aunque se ha visto que este equilibrio declina con el paso de los años. En edades avanzadas disminuye la IL-2, citocina producida por células Th1, y la respuesta va preferentemente a una respuesta antiinflamatoria tipo Th2, con incremento en la producción de IL-10. Estos cambios incrementan el riesgo para el desarrollo o la exacerbación de alergias atópicas, como rinitis o asma, infecciones crónicas y autoinmunidad en individuos susceptibles.

Sistema neuroendócrino

El sistema neuroendócrino juega un papel importante en el crecimiento y en el metabolismo de un organismo. La teoría neuroendócrina propone que cambios funcionales en las neuronas y asociados a las hormonas son el proceso central de la edad. Por ejemplo, los cambios relacionados con la pubertad y con la menopausia.

María Guadalupe Rico-Rosillo,^a Diego Oliva-Rico,^b Gloria Bertha Vega-Robledo^a

^aUniversidad Nacional Autónoma de México, Facultad de Medicina, Unidad de Medicina Experimental. Ciudad de México, México

^bSecretaría de Salud, Instituto Nacional de Cancerología, Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer. Ciudad de México, México

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http://revistamedica.imss.gob.mx/editorial/index.php/revista_medica/article/view/825/3003