EPOC – El Avance Continúa

El papel de los síntomas crónicos como biomarcadores precoces del desarrollo de EPOC
Los resultados de investigaciones a lo largo de los años han sugerido que la presencia de síntomas crónicos no está directamente relacionada con el desarrollo de una limitación del flujo aéreo. Su evolución a lo largo de la vida de un paciente es más bien inestable dado que pue- den aparecer, desaparecer y reaparecer en el curso de los años. El doctor James Allinson (Imperial College London, RU) analizó la evidencia disponible sobre el papel de los síntomas en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) incipiente en su presentación en la conferencia de la Asociación Torácica Americana (ATS – American Tho- racic Society) de 2020 [1].

 
Anteriormente, GOLD 0 era una clasificación que describía a las personas con una función pulmonar normal, pero la pre- sencia de síntomas crónicos indicaría un riesgo más elevado de desarrollar EPOC [1,2]. Dichos síntomas consistían en tos crónica y esputo, también conocidos como bronquitis cróni- ca/hipersecreción crónica de moco (CMH – Chronic Mucus Hypersecretion). La CMH se ha asociado a resultados ad- versos como la mortalidad o la disminución del VEF1 en fu- madores con y sin EPOC [3,4]. “Pero vincular definitivamen-  te una clasificación GOLD 0 con el subsecuente desarrollo   de una limitación del flujo aéreo ha resultado más bien difí- cil”, afirmó el Dr. Allinson. Por ejemplo, el Estudio del Corazón de la Ciudad de Copenhague encontró que una clasificación GOLD 0 no resultaba adecuada para identificar a aquellos sujetos en riesgo de EPOC debido a que la mayoría de los in- dividuos con EPOC en ciernes no habían presentado previa- mente una clasificación GOLD 0 [5]. Desde entonces, el estado GOLD 0 ha sido eliminado de la clasificación de la EPOC por gravedad y, como tal, no aparecerá en el reporte actual de GOLD de 2020 [6]. “Pero la historia no termina aquí, puesto que otros estudios han demostrado que la CMH de hecho puede predecir el desarrollo de EPOC”, afirmó el Dr. Allinson.

Para evaluar la posible asociación entre CMH y EPOC, el Dr. Allinson propuso dos consideraciones importantes: la fase de la vida y el periodo temporal evaluado en los estudios [1,7]. Al evaluar las repercusiones de la bronquitis crónica en la limi- tación subsecuente del flujo aéreo conforme a la etapa de la vida, los resultados han demostrado que su presencia antes de los 50 años de edad años supone un riesgo significativo de la limitación subsecuente del flujo aéreo (proporción de riesgo [HR – Hazard Ratio]: 2.24; intervalo de confianza [IC] del 95%:
1.33 – 3.76) frente a padecer bronquitis crónica a ≥ 50 años de edad (HR: 0.92; IC del 95%: 0.59 – 1.43) [8]. Esto coincide con los resultados de un estudio de cohortes en que se ob- servaron probabilidades de 3.7 a 4.11 veces superiores de de- sarrollar limitación del flujo aéreo en etapas más avanzadas de la vida en fumadores de entre 36 y 43 años de edad con síntomas crónicos en comparación con aquellos sin síntomas crónicos en la mediana edad [9].

Entender cómo evoluciona la EPOC, considerando el curso  de los síntomas a lo largo de un periodo más prolongado, parece ser importante en virtud de que los síntomas cróni- cos aparentemente son dinámicos [1]. “Las personas pasan de ser asintomáticas a experimentar los primeros inciden-  tes de CMH, a presentar síntomas continuos o remisión o    de hecho recaída tras remisión”, explicó el Dr. Allinson. Una presencia más prolongada de CMH se relaciona con una de- clinación más acusada del VEF1 [9]. En un estudio de cohortes, el 50% de los individuos con limitación del flujo aéreo de entre 60 y 64 años de edad se encontraban en remisión de CMH tras haber padecido eventos de CMH ya en la edad adulta [9]. “Incluso puede haber personas con EPOC en etapas tardías de la vida sin síntomas crónicos y el desarrollo de su EPOC pue- de estar vinculado a una fase anterior de dichos síntomas, ya resueltos en su momento.”, señaló el Dr. Allinson. No percibie ninguna asociación directa entre la CMH y la declinación de la función pulmonar, dado que la evolución de la vida es su- mamente compleja. “De este modo, más que ser un fenotipo binario, este marcador clínico parece ser un biomarcador de una enfermedad en desarrollo y de su progresión”, afirmó el Dr. Allinson.

1.    Allinson JP. Early COPD: Do Symptoms predict the development of COPD? Session A3, ATS 2020 Virtual, 5-10 Aug.
2.    Pauwels RA, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:1256-1276.
3.    Vestbo J, t al. Am J Respir Crit Care Med. 1996;153:1530-1535. 4. Lange P, et al. Thorax. 1990;45:579-585.
5.    Vestbo J , et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:329-332.
6.    2020 Global Strategy for Prevention, Diagnosis and Management of COPD. Retrieved from: https://goldcopd.org/gold-reports/ [Accessed on 2 Oct 2020].
7.    Allinson JP, et al. Ann Am Thorac Soc. 2018;15:1241-1242. 8. Guerra S, et al. Thorax. 2009;64:894-900.
9. Allinson JP, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2016;193:662-672.

Llamado urgente para la realización de estudios en pacientes con EPOC de 40 a 60 años
La mayoría de los estudios de EPOC evalúan a pacientes de edad avanzada. Para detener el deterioro precoz de la función pulmonar, se necesitan  urgentemente  estudios  que incluyan al grupo etario de 40 a 60 años, recomen-   dó la profesora Wisia Wedzicha (Imperial College London, UK) en su conferencia sobre ensayos terapéuticos en  EPOC incipiente [1].

Un estudio que evaluó las trayectorias de la función pulmo- nar que conducen a la EPOC encontró que un VEF1 bajo en las primeras etapas de la edad adulta se asoció a una incidencia elevada de EPOC [2]. Entre los 657 participantes con un VEF1 inferior al 80% del valor predicho antes de los 40 años de edad, 174 (26%) presentaron EPOC tras 22 años de observación  [2]. Por otro lado, la mitad de los pacientes que cursaron con EPOC al cabo de 22 años de observación presentaron un VEF1 normal antes de los 40 años de edad y posteriormente expe- rimentaron una declinación acelerada del VEF1 en lo sucesivo [2]. “Creo que este es el grupo de pacientes más importante, en el cual tenemos que intervenir tempranamente”, señaló la profesora Wedzicha. “Cuanto mejor sea la función pulmonar, mayor será la declinación una vez que el sujeto fume”, expli- có. La mayoría de los ensayos de EPOC incluyeron pacientes
> 60 años de edad. “Nosotros estamos interesados en el grupo ubicado entre los 40 y 60 años de edad”, aseguró la pro- fesora Wedzicha.
Como señaló, se necesitan al menos dos lecturas de la fun- ción pulmonar dentro de un periodo de dos años para obser- var una declinación acelerada de la función pulmonar. Una función pulmonar baja y una declinación acelerada de 40 ml/ año pueden ayudar a detectar a aquellos fumadores en mayor riesgo de EPOC incidente e identificar a un subgrupo de fuma- dores que mejor pudiera beneficiarse de medidas intensivas de prevención secundaria, como las estrategias para dejar de fumar. A estos datos los respalda el estudio de salud pulmo- nar, donde la declinación de la función pulmonar fue mucho menor en las personas que abandonaron el hábito de manera intermitente en comparación con los fumadores continuos [3,4]. Los participantes que dejaron de fumar antes de los 30 años de edad presentaron una declinación de la función pul- monar similar a la de los no fumadores.
Los estudios futuros deberán incluir pacientes más jóvenes, con un criterio principal de valoración de al menos un 50% de fumadores activos con VEF1 medido tras el uso del bronco- dilatador. La duración del estudio debe ser de al menos tres años a fin de percibir las posibles repercusiones del trata- miento. “También tenemos que desarrollar nuevos criterios de valoración. Por ejemplo, la oscilación forzada sería un can- didato interesante”, concluyó la profesora Wedzicha.

1.    Wedzicha W. Therapeutic trials in early COPD. Session A3, ATS 2020 Virtual, 5-10 Aug.
2.    Lange P, et al. N Engl J Med 2015:373:111-122.
3.    Anthonisen NR, et al. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:675-679.
4.    Anthonisen NR, et al. Ann Intern Med 2005;142:233-239.

Terapia nasal de alto flujo: un tratamiento novedoso para pacientes con EPOC hipercápnica
Conforme a un estudio alemán, la terapia con cánula na- sal de alto flujo (CNAF) podría ser una adición valiosa a los dispositivos de administración de oxígeno exis- tentes, particularmente en pacientes con EPOC que no pueden tolerar una mascarilla [1].
La CNAF constituye un nuevo y prometedor dispositivo de administración de oxígeno que permite un alto flujo de una mezcla de gas calentado y humidificado, lo cual promueve va- lores más altos y más estables de la fracción de oxígeno ins- pirado y genera una presión positiva en la vía aérea que puede disminuir el trabajo respiratorio y mejorar la comodidad y tolerancia del paciente [2]. Los pacientes con EPOC estable podrían beneficiarse de su aplicación a través de una dismi- nución del espacio muerto anatómico y una mejora en el acla- ramiento mucociliar de las vías respiratorias conductoras.

Tras los efectos positivos derivados de un estudio piloto, el Dr. Jens Bräunlich (Kliniken Aurich-Emden-Norden, Alemania) y su equipo compararon el soporte respiratorio con CNAF frente a la ventilación no invasiva (VNI) en 102 pacientes con EPOC crónica hipercápnica de 14 centros. El criterio de valoración principal fueron los cambios en la pCO2 con respecto a los valores en la gasometría arterial basal. Asimismo, se evaluó la función pulmonar, la calidad de vida y cambios en la prue- ba de caminata de seis minutos como criterios de valoración secundarios. Los pacientes fueron asignados a la administra- ción de soporte respiratorio con CNAF o VNI. Tras seis sema- nas, se efectuó un cruce y a los pacientes se les aplicó el otro dispositivo de suministro de oxígeno.

Durante el tratamiento con CNAF, los niveles de pCO2 dismi- nuyeron un 4.7% en comparación con un 7.1% durante el tra- tamiento con VNI. Sin embargo, la diferencia de 1.4 mm Hg entre ambos dispositivos no fue estadísticamente significati- va (P = 0.12). Ambos dispositivos mejoraron la función pulmo- nar y la calidad de vida, sin que se registraran diferencias entre ellos, pero sólo la VNI produjo un incremento en la prueba de caminata de seis minutos.

El Dr. Bräunlich concluyó que el uso de CNAF puede constituir una alternativa a la VNI en pacientes con EPOC con hipercap- nia crónica estable, especialmente en aquellos que rechazan la VNI o que no toleran una mascarilla.

1.    Bräunlich J. Nasal high-flow versus non-invasive ventilation in patients with chro- nic hypercapnic COPD. Abstract 4350, ERS International Virtual Congress 2020, 7-9 Sept.
2.    Ischaki E, et al. Eur Resp Rev 2017;26(145):170028.

Las herramientas actuales de predicción subestiman el riesgo de exacerbación en pacientes con EPOC grave
Ni el puntaje pronóstico BLISS ni el de Bertens fueron lo suficientemente precisos para evaluar el riesgo de exa- cerbación en la cohorte de pacientes con EPOC del estu- dio ECLIPSE [1].

“Es importante contar con una predicción precisa,  puesto que ponderar las estimaciones de riesgo individuales frente al beneficio y el daño del tratamiento puede ayudar a la toma de decisiones clínicas y a orientar la asignación de recursos”, explicó el estudiante de doctorado Spencer Keene (Univer- sidad de Maastricht, Países Bajos). Se han desarrollado va- rias herramientas para la predicción de las exacerbaciones de la EPOC, pero sólo el puntaje pronóstico de los Estudios de Mejora Pulmonar de Birmingham (BLISS – Birmingham Lung Improvement Studies) (el cual incluye seis variables: edad, puntaje TAC, ingresos por problemas respiratorios en los 12 meses previos, índice de masa corporal (IMC), diabetes y % del VEF1 predicho) y el puntaje de Bertens (el cual incluye cuatro variables: exacerbaciones en el último año, tabaquis- mo en paquetes/año, nivel de obstrucción y antecedentes de vasculopatía) poseen rigor metodológico y utilidad práctica [2,3]. Se han puesto a prueba en pacientes de atención prima- ria, pero no en pacientes con EPOC más grave con al menos una exacerbación de moderada a grave dentro de un periodo de dos años. Por consiguiente, el Sr. Keene y colegas pusie- ron a prueba dichos puntajes en la cohorte de individuos con EPOC del estudio multicéntrico observacional ECLIPSE.

La cohorte incluyó a 1,749 participantes con EPOC (media de edad, 63 años; 35% mujeres), de los cuales 1,214 (69%) expe- rimentaron más de una exacerbación en dos años. El puntaje BLISS mostró un buen nivel de discriminación y predijo con precisión la exacerbación severa en los pacientes con EPOC de ECLIPSE. Se desempeñó mejor que el puntaje de Bertens. Sin embargo, debido a la infrapredicción sistemática del ries- go, ninguno de los puntajes debe utilizarse para predecir las exacerbaciones de moderadas a severas.

1.    Keene S. External validation of two prognostic scores predicting exacerbations in ECLIPSE COPD patients. Abstract 4192, ERS International Virtual Congress 2020, 7-9 Sept.
2.    Jordan R, et al. Eur Respir J 2019;54:Suppl.63, OA257.
3.    Bertens LC, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2013;8:493-499.

Los antecedentes de exacerbación son un factor predictivo confiable de exacerbaciones futuras
Las exacerbaciones previas demostraron ser un factor de riesgo importante de exacerbaciones futuras.  Estos  da- tos del mundo real provenientes de un estudio de cohor- tes a gran escala  fundamentan  la  necesidad  de  mejorar el manejo y el tratamiento de los pacientes con EPOC [1].

En el estudio de cohortes basado en registros AvoidEx, se re- copilaron datos de reclamaciones a seguros médicos alema- nes y de los registros médicos suecos de pacientes con EPOC
≥ 40 años de edad. En todos los participantes, el diagnóstico inicial de EPOC se estableció entre 2010 y 2017. En total, se incluyeron 250,723 pacientes con EPOC de Alemania y 27,178 de Suecia. Los pacientes se dividieron en cuatro grupos (sin exacerbaciones, una moderada, una severa, dos o más de moderadas a severas) conforme a la exacerbación basal 12 meses antes del índice (el cual se basa en la clasificación de la exacerbación). El periodo de seguimiento duró hasta nueve años.

En los pacientes alemanes sin exacerbaciones en la basal,    el 19.0% (18.9 a 19.2%) experimentó exacerbaciones tras un año de seguimiento, en tanto que el 35.9% (35.7 a 36.1%) lo hizo cabo de tres años. En Suecia, las cifras correspondientes fueron del 22.5% (21.9 a 23.1%) y el 39.4% (38.7 a 40.1%), res- pectivamente. Al cabo de tres años, el riesgo acumulado de exacerbación fue del 59.1% (58.5 a 59.7%), del 58.1% (56.1 a
60.1%) y del 84.1% (83.6 a 84.5%) en los pacientes alemanes con una exacerbación moderada, una severa y dos o más de moderadas a severas en la basal, respectivamente. Las cifras correspondientes en la población sueca fueron del 53.6% (51.7 a 55.5%), del 66.6% (62.6 a 70.7%) y el 84.1% (82.8 a 85.4%),
respectivamente (ver Figura). “Como se puede observar, hay un aumento escalonado: los pacientes que mostraban una tasa de exacerbaciones más baja en el pasado presentaron un riesgo inferior de exacerbaciones en el futuro y el riesgo  se incrementa en función del historial de exacerbaciones”, explicó el profesor Claus Vogelmeier (Clínica Universitaria de Giessen y Marburgo, Alemania).

En total, más de uno de cada tres pacientes sin exacerbacio- nes de la EPOC en la basal experimentaron una o más exacer- baciones en el curso del seguimiento de tres años. Asimismo, más de la mitad de aquellos con una exacerbación mode- rada en la basal experimentaron una o más exacerbaciones subsecuentes, observándose un riesgo incluso más  eleva- do en aquellos pacientes con exacerbaciones frecuentes o severas en la basal. Aun así, incluso los pacientes con una sola exacerbación moderada en la basal experimentaron más exacerbaciones subsecuentes en comparación con aquellos sin exacerbaciones en la basal. En los pacientes sin antece- dentes de exacerbaciones también transcurrió mucho más tiempo hasta presentar alguna exacerbación durante el se- guimiento.

“Creo que estos datos respaldan adecuadamente los datos previos obtenidos en circunstancias muy diferentes, porque en estos datos se utilizó información médica y datos de segu- ros de una cohorte a gran escala. Pero toda esta información subraya que los antecedentes de exacerbación son una pro- fecía autocumplida de eventos futuros”, concluyó el profesor Vogelmeier.

1. Vogelmeier C. Risk of future exacerbations among COPD patients – A real-world register-based cohort study (AvoidEx). Abstract 4189, ERS International Virtual Congress 2020, 7-9 Sept.

La capacitación para el canto resulta efectiva como rehabilitación física en la EPOC
Al comparar la rehabilitación pulmonar clásica con un entrenamiento basado en el canto, un estudio danés no encontró que el método de canto fuese inferior para mejorar la capacidad física en pacientes con EPOC [1].

“Como es de sobra conocido, la rehabilitación pulmonar es una piedra angular en la atención de la EPOC y tiene repercu- siones significativas en aspectos subjetivos y objetivos de vi- vir con EPOC”, apuntó el Prof. Uffe Bødtger (Nætved Hospital, Dinamarca). Desafortunadamente, la adherencia a la rehabili- tación pulmonar puede ser un problema importante, razón por la cual existe la necesidad de contar con opciones alternativas [2,3].

“En los últimos 20 años, más o menos, los coros para la salud pulmonar o el entrenamiento de canto para pacientes con en- fermedades respiratorias, incluida la EPOC, han demostrado mejorar el control respiratorio, los niveles de disnea y la auto- percepción de la salud física, pero se desconocen las reper- cusiones en la capacidad física”, señaló el Prof. Bødtger al ex- plicar la motivación de este ensayo multicéntrico controlado con asignación aleatoria [1]. Como tal, el criterio principal de valoración de esta investigación que comparó la capacitación para el canto con el entrenamiento físico fue la ausencia de in- ferioridad en la mejora de la capacidad física demostrada por el cambio en la prueba de marcha de seis minutos (6MWT – 6-Minute Walking Test). Los criterios de valoración secunda- rios incluyeron la calidad de vida, la función pulmonar (VEF1), la salud general específica de la enfermedad (SGRQ [Saint George’s Respiratory Questionnaire] Cuestionario Respirato- rio de St. George) y la adherencia.

El estudio asignó aleatoriamente a 270 pacientes a quienes se prescribió rehabilitación pulmonar entre agosto de 2017 y agosto de 2019, de los cuales 195 completaron su rehabilita- ción en un periodo de 10 semanas. Los parámetros basales entre los grupos fueron equiparables. Los pacientes presen- taban una media de edad de 69 años y un VEF1 con una media del 51%. Aproximadamente dos tercios eran mujeres y alre- dedor del 73% estaban bajo tratamiento con inhalación doble o triple.

El resultado no mostró ninguna diferencia en la magnitud de la diferencia en la 6MWT entre la capacitación para el canto y entrenamiento físico convencional (P = 0.81). Sin embargo, en algunos de los criterios de valoración secundarios, los pacien- tes con entrenamiento de canto mostraron disparidades más significativas en los cambios intragrupo: p.ej., SGRQ (grupo de capacitación para el canto vs. grupo de entrenamiento físico: P < 0.001 vs. P = 0.08), VEF1  predicho (P = 0.04 vs. P = 0.35).
Sin embargo, no se observaron diferencias en la adherencia al
entrenamiento ni en la disnea, la ansiedad o la depresión entre los diferentes regímenes de rehabilitación. No se reportaron eventos adversos.

“En conclusión, aparentemente la capacitación para el canto podría ser tan eficaz como el entrenamiento físico para me- jorar la capacidad física en pacientes con EPOC que asisten  a rehabilitación. Sin embargo, existe un largo camino por re- correr para explorar y estandarizar el contenido óptimo de los ejercicios de canto”, señaló el Prof. Bødtger.

1. Kaasgaard M, et al. Sing-a-Lung: Group singing as training modality in pulmo- nary rehabilitation for patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD): A multicenter, cluster-randomised, non-inferiority controlled trial. Abs- tract 4663, ERS International Virtual Congress 2020, 7-9 Sept.
2. Jones SE, et al. Thorax. 2014;69(2):181-182.
3. Hayton C, et al. Respir Med. 2013;107:401-407.

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