Estabilidad proteica contra el linaje leucémico
- netmd
- 16 de octubre de 2017
- Oncología Médica
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Las translocaciones cromosómicas en el gen de linaje leucémico mixto (MLL) con varios genes asociados resultan en una leucemia agresiva con resultados nefastos para la salud. A pesar de que la expresión del ARNm de los alelos silvestres y quiméricos es similar, la proteína de fusión que se genera producto de estas alteraciones cromosómicas tiende a acumularse en mayores cantidades que su contraparte de tipo silvestre. En un reciente estudio se muestra que la enzima UBE2O participa en la regulación de la estabilidad de las proteínas MLL normales en respuesta a una vía de señalización dependiente de interleucina-1 (IL-1). La estabilización de la proteína tipo silvestre evita su degradación, lo que impide la proliferación de células leucémicas. Además disminuye la expresión de oncogenes controlados por la proteína de fusión. La inhibición farmacológica de esta vía retrasa sustancialmente la progresión de la leucemia y mejora la supervivencia en modelos animales. Por lo tanto, la estabilización de MLL proporciona un nuevo paradigma para el desarrollo de terapias contra esta patología y tal vez para otros cánceres causados por translocaciones cromosómicas.
Proteína de fusión
La leucemia mieloide aguda (AML) y la leucemia linfoblástica aguda (ALL) son originadas por diferentes alteraciones genéticas, que incluyen reordenamientos cromosómicos y mutaciones en genes que controlan de la proliferación y diferenciación de células progenitoras hematopoyéticas. Las translocaciones cromosómicas del gen que codifica para la proteína de linaje leucémico mixto (MLL) son anormalidades genéticas recurrentes encontradas en pacientes con AML y en personas con LLA, y son especialmente prevalentes en las leucemias infantiles. La fusión de MLL (también llamada KMT2A) con uno o más de sus 70 genes asociados, conduce a la expresión de proteínas quiméricas de fusión MLL, las que conservan el fragmento N-terminal de la MLL de tipo silvestre (MLL wt, del inglés wild type) pero que se fusiona al extremo C-terminal de su proteína compañera. MLL es una enzima que modifica la metilación de las histonas y por lo tanto cambia los niveles de transcripción (expresión) génica. Las células leucémicas con translocaciones de MLL expresan la proteína normal y la proteína de fusión.
La proteína de fusión se une a un subconjunto de genes diana a los que la proteína silvestre MLL normalmente se une, y altera los niveles de su transcripción. La expresión de la proteína de fusión conlleva al desarrollo de leucemias agudas agresivas que responden pobremente al tratamiento, lo que destaca la necesidad de implementar nuevas terapias. Actualmente existen enfoques experimentales para dirigirse a proteínas de fusión MLL causantes de leucemias, sin embargo, aún no se han validado clínicamente.
