Evaluación de la respuesta molecular profunda sostenida (RM4.0, RM4.5, RM5.0) en población argentina con leucemia mieloide crónica tratada con inhibidores de tirosina kinasa

RESÚMEN: 

La mayoría de los pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica en tratamiento con inhibidores de tirosina kinasa (ITK) alcanzan respuesta molecular (RM) profunda, lo cual determina bajo riesgo de progresión y sobrevida de largo plazo. Varios ensayos clínicos han mostrado que los pacientes que han logrado una respuesta molecular estable y sostenida en el tiempo pueden discontinuar el tratamiento con ITK y mantener una remisión libre de tratamiento (RLT). La reducción logarítmica de los transcriptos BCR-ABL1 en escala internacional (EI) define el nivel de profundidad que los pacientes han alcanzado después del tratamiento. La RM4.0, RM4.5 o RM5.0 corresponde a ≤ 0,01%, ≤ 0,0032% y ≤ 0,001% niveles de transcriptos BCRABL1 respectivamente. El objetivo de este trabajo fue determinar la frecuencia de casos con LMC con seguimiento regular en la Academia Nacional de Medicina que se encuentran en condiciones de discontinuar del tratamiento en la vida real. Para realizar la selección se tuvo en cuenta: presencia de transcriptos típicos (b2a2 ó b3a2), RM ≤ 4.0 sostenida por ≥ 24 meses y tratamiento con ITK por más de 54 meses. Desde marzo 2009 hasta septiembre de 2017 ingresaron 2.449 pacientes. De éstos se seleccionaron 539 casos que tenían tratamiento ininterrumpido ≥ a 54 meses (rango 54-96 meses). Dentro de esta cohorte 192/539 (36%) tenían una RM ≥ 4 log sostenida por ≥ 24 meses (rango 24-72 meses), los restantes casos 347/539 (64%) tenían MR < 4.0. Analizando nuestra base de datos hemos podido identificar un grupo de 192 casos que representa un 8% (192/2449) del total de casos ingresados a nuestro centro que se encuentran en condiciones de suspender el tratamiento bajo estricto control molecular.

Introducción

El advenimiento de los inhibidores de tirosina kinasa (ITK) ha producido una verdadera revolución en el tratamiento y pronóstico de los pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC), dado que los mismos actúan inhibiendo específicamente la oncoproteína BCR-ABL1 responsable de la etiopatogenia de la enfermedad. Teniendo en cuenta la excelente respuesta observada en la mayoría de los casos, la LMC es considerada, actualmente, el paradigma de la terapia dirigida contra el cáncer. La alteración genética característica de la LMC es la t(9;22)(q34;q11), la cual determina la yuxtaposición de las secuencias BCR y ABL1, originando el gen de fusión BCR-ABL1, que codifica la proteína oncogénica BCR-ABL1 (P210), la cual desregula la proliferación, diferenciación y apoptosis celular. La respuesta al tratamiento se evalúa a nivel hematológico, citogenético y molecular teniendo en cuenta el tiempo que demora el paciente en alcanzar cada una de ellas. Numerosos trabajos han podido demostrar que la respuesta genética se asocia con la respuesta clínica, incluyendo sobrevida global, sobrevida libre de progresión y sobrevida libre de evento(1-4). Debido a la fuerte asociación entre la respuesta molecular (RM) y los resultados a largo plazo, es que los estudios moleculares actualmente juegan un rol esencial en el manejo clínico del paciente(5,6). La cuantificación de los transcriptos BCR-ABL1 usando la metodología de real time con sonda taq man (qRT-PCR) en escala internacional (EI) es considerado el gold standard para realizar el monitoreo molecular de los pacientes bajo tratamiento con ITKs(7). El European Leukemia Net (ELN) considera que una respuesta óptima al tratamiento implica un nivel de transcriptos BCR-ABL1 ≤ 10% a los 3 meses, ≤ 1% a los 6 meses y ≤ 0.1% a los 12 meses. Los pacientes con niveles de transcriptos ≥ 10% a los 6 meses y ≥ 1% a los 12 meses son considerados con fallo a la terapia, por lo cual se recomienda un cambio de ITK(5). La mayoría de los pacientes con LMC en fase crónica tratados in ITK alcanzan una RM profunda (reducción de los transcriptos ≥ 4 log), lo cual se asocia con una sobrevida larga con muy bajo riesgo de progresión(4,8). Varios ensayos clínicos han demostrado que aproximadamente el 40% de los pacientes con RM profunda y sostenida pueden suspender con seguridad el tratamiento y alcanzar una remisión libre de tratamiento o TFR (Treatment Free Remission) (9-16). Por lo tanto es de fundamental importancia la selección de los casos que se encuentran en condiciones de interrumpir el tratamiento.

Objetivo

Determinar la frecuencia de casos con transcriptos BCR-ABL1 típicos (b2a2 ó b3a2) que logran respuesta molecular profunda (RM ≥ 4.0) sostenida por ≥ 24 meses en pacientes con LMC tratados con ITKs por ≥ 54 meses y monitoreados en la Academia Nacional de Medicina, con la finalidad de poder estimar el número de casos que estarían en condiciones de ser incluidos en protocolos de discontinuación.

Ferrulli M1 , Icardi G2 , Martorell Caro M1 , Bianchini M3 , Larripa I4

1 IIHEMA, Academia Nacional de Medicina (ANM)

2 Laboratorio de Salud Pública de Tucumán

3 CIO-Fuca, Instituto Alexander Fleming, Buenos Aires

4 Lab. Genética Hematológica IMEX. CONICET-ANM

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http://www.sah.org.ar/revista/resumen.asp?id=1283

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