Fluoropirimidinas y variantes del gen DPYD. Oncología basada en la Farmacocinética.
- ComiteNetMD
- 7 de febrero de 2025
- Oncología Médica
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Resumen
Las fluoropirimidinas son quimioterápicos antimetabolitos usados en varios tipos de cáncer. El 5-fluorouracilo (5-FU) actúa inhibiendo la síntesis de ADN y ARN mediante sus metabolitos activos, que interfieren con la timidilato sintasa y se incorporan en los ácidos nucleicos, bloqueando así la proliferación celular. La eliminación de estas drogas depende de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), codificada por el gen DPYD. Mutaciones en DPYD, presentes en un 3-7% de la población según lo reportado, pueden reducir la actividad de la DPD, lo que aumenta el riesgo de toxicidad grave al acumularse el 5-FU. La función de la DPD puede evaluarse mediante estudios genotípicos de DPYD o fenotípicos, como la medición de uracilemia. Esto permite ajustar las dosis para minimizar efectos adversos en pacientes con actividad reducida de la DPD, mejorando la seguridad del tratamiento.
Introducción
Las fluoropirimidinas son una familia de quimioterápicos del tipo de los antimetabolitos cuyo primer miembro fue el 5-fluorouracilo (5-FU). Este compuesto fue desarrollado por el Profesor Heildelberger y su equipo en la Universidad de Wisconsin, el cual modificó la estructura del uracilo cambiando un átomo de hidrógeno por uno de flúor en el carbono situado en la 5ta posición. En particular, la elección del uracilo como objeto de la sustitución, se debió a reportes previos que indicaban que el mismo era utilizado en la biosíntesis de los ácidos nucleicos por las células tumorales1. El 5-FU fue utilizado inicialmente para el tratamiento del cáncer colorrectal, sin embargo, con el pasar de los años también mostró su utilidad en otros tipos de tumores. Numerosos esfuerzos fueron realizados para mejorar la eficacia del 5-FU permitiendo el desarrollo de nuevos miembros de esta familia de quimioterápicos como es la capecitabina pro-droga del 5-FU. Este debe ser metabolizado a nivel hepático para transformarse en 5-FU, el principio activo. La activación de la capecitabina requiere múltiples pasos (Figura 1) incluyendo la conversión en 5’-deoxi-5-fluorocitidina (5’-DFCR) por la carboxilestarasa, luego a 5’-desoxi-5-fluorouridina (5’-DFUR) mediante la enzima citidina deaminasa y finalmente a 5-FU gracias a la timidina fosforilasa2.Estas dos drogas de la misma familia son utilizadas en la práctica clínica para el tratamiento de múltiples tumores como los gastrointestinales, mama, hepato-bilio-pancreáticos, cabeza y cuello, entre otros, y pueden aplicarse como monoterapia o en combinación con otras drogas.
Nicolás Marcolini1, Marcela Carballido1, Fernando Gayet Preiss1, Carlos Picon1, Wbeimar Valderrama1, Mariano Quenardelle1, Marcos Esteso3, Manglio Rizzo1, 2, Juan Bayo2
1 Servicio de Oncología Clínica, Hospital Universitario Austral,
2 Instituto de Investigación en Medicina Traslacional – CONICET – Universidad Austral,
3 Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina
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