Genética de los nevos melanocíticos adquiridos y congénitos

RESUMEN

Los nevos melanocíticos adquiridos (NMA) son lesiones benignas constituidas por una proliferación limitada de melanocitos. Una mutación en el protooncogen Braf, BrafV600E, está presente en la mayoría de los nevos adquiridos, con independencia de su tipo histológico. Braf es una enzima del tipo serina/treonina-quinasa, que modula la actividad de otras proteínas a través de la fosforilación y es parte de la vía de señalización RAS-RAF-MAPK. BrafV600E imita la forma fosforilada (activa) de Braf salvaje (wild-type, WT), genera una versión constitutivamente activa de la proteína y puede ser el único evento mutagénico necesario para iniciar la formación de un NMA. El crecimiento del nevo es limitado, en parte, por la capacidad de BrafV600E de inducir proteínas supresoras del ciclo celular, como p16, producto del gen CDKN2A y por la infiltración de células del sistema inmunitario. Los nevos melanocíticos congénitos (NMC) son proliferaciones clonales benignas desarrolladas en la vida intrauterina, definidos por su presencia al nacer o su aparición en el primer año de vida. El 94,7% de los grandes o gigantes y el 70% de los pequeños o medianos tienen mutaciones en Nras. Constituyen mutaciones poscigóticas tempranas y, por ende, están ausentes en la línea germinal. Se encuentran mutaciones de Braf en el 5,2% de los NMC grandes o gigantes y en el 30% de los pequeños o medianos. La alta incidencia de la mutación en estos últimos podría deberse a que algunos de ellos son, en realidad, nevos adquiridos, con rasgos histológicos de nevos congénitos.

GENÉTICA DE LOS NEVOS ADQUIRIDOS

Los NMA son lesiones benignas constituidas por una proliferación limitada de melanocitos. Suelen aparecer en las dos primeras décadas de la vida y su número refleja tanto la susceptibilidad genética como la exposición ambiental a la radiación ultravioleta (RUV). Se ha demostrado que la influencia genética tiene mayor peso en su desarrollo que la RUV y que los genes involucrados en su aparición funcionan, a la vez, como genes de susceptibilidad de baja penetrancia a melanoma1,2. Los NMA comparten, entonces, factores de riesgo genéticos y ambientales con el melanoma y, si bien en forma individual su probabilidad de progresar a melanoma es baja, su alta prevalencia en la población general hace que contribuyan en forma significativa a su desarrollo. Su número en cada individuo constituye un factor de riesgo independiente para la aparición de un melanoma1,3. Curiosamente, los genes que regulan la pigmentación cutánea, como Tyr (tirosinasa), Mc1r, Oca2 y Asip (agouti signalling protein), asociados con fototipos claros (poca capacidad para broncearse), quemaduras solares y mayor cantidad de esfélides, no han sido relacionados con mayor número de nevos, aunque sí con bajo riesgo de presentar melanoma cutáneo, ya que al afectar la capacidad de bronceado frente a la RUV y al disminuir la protección del ADN por la melanina afectan la carga mutacional en la piel, lo que contribuye a la mutagénesis3,4. Histológicamente, los NMA pueden presentar un patrón de crecimiento lentiginoso o congénito. Esta última categoría no siempre implica que estuvo presente desde el nacimiento, sino que exhibe un patrón de crecimiento similar a los NMC bona fide, como crecimiento hacia la dermis profunda y rodeando anexos como folículos pilosos y glándulas sudoríparas. A su vez, pueden ser clasificados como de la unión, intradérmicos o compuestos, según la localización de los nidos de melanocitos (en la unión dermoepidérmica, en la dermis o en ambas)2 . Roh et ál. encontraron mutaciones en Braf en 78% de los NMA y mutaciones en Nras en el 6% de estos5 . Una mutación en el protooncogen Braf, que da lugar al oncogen BrafV600E, está presente en la mayoría de los NMA, con independencia de su tipo histológico2 . Braf, una enzima del tipo serina/treonina-quinasa, es parte de la vía de señalización Ras-Raf-Mapk, también llamada vía de las MAPkinasas (MAPKKK), y modula la actividad de otras proteínas a través de la fosforilación de residuos serina o treonina. Braf es activado por Ras, una GTPasa localizada río arriba en la cascada de señalización y, a su vez, Braf activa a Mek, que a su vez activa de forma secuencial a Erk (extracellular signal regulated kinase), promoviendo la expresión génica, la proliferación y la diferenciación celular (Figura 1). La más frecuente de todas las mutaciones de Braf, BrafV600E, es una sustitución de T por A en la posición nucleotídica 1799, es decir, es una transversión (cambio de una pirimidina por una purina). Esto produce la sustitución de valina por ácido glutámico en la posición aminoacídica 600 de la proteína. BrafV600E codifica una versión mutada de Braf que imita la forma fosforilada (activa) de Braf salvaje (wild-type, WT) generando una versión constitutivamente activa de la proteína, que transmite señales río abajo en la cascada de señalización y le permite independizarse de los factores río arriba que regulan su actividad (Ras) 6,7. Las técnicas de biología molecular, como la secuenciación masiva, evidenciaron que la mutación en BrafV600E es clonal, lo que permite señalarla como un evento iniciador y suficiente en la nevogénesis. Shain et ál. analizaron en 37 muestras de melanomas que tenían lesiones precursoras identificables, fijadas en formol y embebidas en parafina (FFPE), 293 genes asociados a cáncer por secuenciación masiva dirigida y, en 2 casos, el exoma completo por WES (Whole exome sequencing o secuenciación exómica completa). Para cada caso, compararon las frecuencias de cada alelo mutado entre las lesiones precursoras y sus melanomas descendientes, asumiendo que las mutaciones clonales presentes en ambos ocurrieron tempranamente en la evolución del tumor y, por lo tanto, iniciaron la proliferación tumoral, persistiendo en estadios más avanzados. En este estudio, se observó también que los nevos adquiridos sobre los que se habían desarrollado melanomas no presentaban mutaciones adicionales a BrafV600E, lo que implica que este puede ser el único evento mutagénico necesario para iniciar la formación de un nevo8 . Nuestro equipo de investigación observó, en un nevo sobre el que se desarrolló un melanoma, otras mutaciones driver (además de BrafV600E) en la zona inmediatamente adyacente al melanoma, pero no en una zona del nevo más alejada espacialmente de él (observación no publicada).

Ana Mordoh

Magíster en Biología Molecular Médica, Universidad de Buenos Aires, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina

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