Guías chilenas de fibrosis pulmonar idiopática: Terapias adyuvantes a la terapia antifibrótica en la fibrosis pulmonar idiopática. Importancia del manejo multidisciplinario

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• 6 de abril de 2020
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RESUMEN

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) se caracteriza por presentar una capacidad funcional reducida, disnea e hipoxia inducida por el ejercicio, lo que disminuye su tolerancia al esfuerzo y limita su capacidad de realizar actividades diarias. Las comorbilidades son frecuentes y su presencia contribuyen al empeoramiento de la calidad de vida y aumento de la mortalidad. Por lo anterior, es que además de las terapias antifibróticas, los pacientes con FPI se benefician de un enfoque integral de la atención que puede incluir: pesquisa, diagnóstico y tratamiento de comorbilidades, ingreso a protocolos de investigación, manejo sintomático, cuidados paliativos, oxígeno suplementario, rehabilitación pulmonar, educación y apoyo por un equipo multidisciplinario.

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) se caracteriza por presentar una capacidad funcional reducida, disnea e hipoxia inducida por el ejercicio¹ . Las personas con FPI experimentan con frecuencia falta de aire, lo que disminuye su tolerancia al esfuerzo y limita su capacidad de realizar actividades diarias. Además, los pacientes reportan niveles bajos de actividad física y vitalidad y a su vez, altos niveles de disnea y fatiga, lo que determina una peor calidad de vida² . Por otro lado, las comorbilidades son comunes, su presencia contribuye al empeoramiento de la calidad de vida y aumento de la mortalidad³ .

Por lo anterior es que además de las terapias antifibróticas, los pacientes con FPI se benefician de un enfoque integral de la atención que puede incluir: pesquisa, diagnóstico y tratamiento de comorbilidades, ingreso a protocolos de investigación, manejo sintomático, cuidados paliativos, oxígeno suplementario, rehabilitación pulmonar, educación y apoyo por un equipo multidisciplinario.

Comorbilidades

Como se describe en las guías de la ATS/ERS/ALAT/JRS 2018, los pacientes con FPI tienen comorbilidades clínicas y subclínicas, la identificación temprana y el tratamiento de las comorbilidades significativas pueden traducirse en una mejoría de la calidad de vida, pronóstico y eventualmente supervivencia.

1) Hipertensión arterial pulmonar (HAP)

Comorbilidad reportada entre 30 a 86%, según el método empleado para su detección, ecocardiograma o cateterismo cardiaco derecho. Su presencia confiere peor pronóstico, disminución en la capacidad de ejercicio, hipoxemia y aumento de mortalidad.

El ecocardiograma permite estimar la presión sistólica de la arteria pulmonar (PSAP), así como alteraciones estructurales y funcionales del ventrículo derecho. El cateterismo cardiaco se reserva en caso de duda diagnóstica, por lo que se realiza en porcentaje menor de los casos⁴ .

El uso de oxígeno suplementario y el trasplante pulmonar son las terapias para HAP que tienen más evidencia. Se ha explorado el beneficio de sildenafil en estos pacientes en diferentes estudios. El estudio STEP-IPF⁵ no mostró beneficio significativo en desenlace medido de mejoría en > 20% en distancia en caminata de 6 min (C6M), aunque mejoró mediciones de disnea y calidad de vida en algunos pacientes con disfunción cardíaca derecha (DCD). Recientemente en un análisis de subgrupo del estudio INSTAGE⁶ en pacientes con FPI y DL_CO < 35% no se encontró diferencias significativas en los efectos de nintedanib más sildenafil versus nintedanib solo, en los cambios en cuestionario de SGRQ y CVF entre pacientes con o sin signos ecocardiográficos de DCD. Solo se encontraron diferencias en los valores de BNP ( brain natriuretic peptide ) mayor en los pacientes con DCD⁷ . No existe evidencia actualmente para recomendar una terapia específica en estos pacientes.

2) Combinación de fibrosis pulmonar y enfisema (CFPE)

El síndrome combinado, tiene relación directa con el consumo de tabaco, 70% a 80% de los pacientes con FPI tiene historia de tabaquismo importante. Sin embargo, no todos presentan esta combinación. Se caracteriza en la tomografía computada de alta resolución: TCAR de tórax por la presencia de enfisema en lóbulos superiores y fibrosis pulmonar en lóbulos inferiores. La prevalencia es variable entre el 6 a 67% en distintas series.

Característicamente las pruebas de función pulmonar muestran CPT y CVF relativamente conservadas, con DL_CO disminuida desproporcionadamente (más de 1,5 veces).

Se ha observado en este grupo de pacientes, una mayor prevalencia de hipertensión pulmonar y peor pronóstico, por lo que algunos autores lo consideran un fenotipo diferente. Sin embargo, en la actualidad no existen guías diagnósticas o de manejo específico⁸ .

3) Cáncer pulmonar

Los pacientes con FPI tienen 5 veces más riesgo de desarrollar una neoplasia broncogénica pulmonar. Su frecuencia se estima entre un 3 a 22% mayormente en hombres fumadores y en especial en los portadores de síndrome combinado CFPE. La morbimortalidad es elevada con supervivencia inferior a 30% el primer año. En un estudio de 103 pacientes con FPI el 20,4% desarrolló cáncer de pulmón durante un período de observación de hasta 10 años con una incidencia acumulativa creciente con la duración del seguimiento⁹ . Los pacientes que reciben tratamiento quirúrgico, quimioterapia y/o radioterapia, tienen mayor morbilidad e incidencia de exacerbaciones agudas. Estudios recientes han sugerido que los antifibróticos previos a la terapia oncológica, pudieran tener un papel en disminuir las complicaciones asociadas al tratamiento¹⁰ .

4) Trastornos respiratorios del sueño

Se estima que los trastornos respiratorios del sueño se producen en aproximadamente el 20% de los adultos mayores y que parece aumentar con la edad. Existe evidencia creciente de la importancia de estos trastornos en patologías pulmonares crónicas. Similar a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), en FPI los trastornos respiratorios del sueño podrían tener implicancias en la calidad de vida e incluso en el pronóstico de la enfermedad. Investigaciones han demostrado que el síndrome de apnea e hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS) está presente en el 58-88% de los pacientes con FPI (68% con SAHOS moderada a grave)¹¹ .

La hipoxia nocturna, el SAHOS y el síndrome de piernas inquietas, son los trastornos respiratorios del sueño más frecuentemente reportados. Contrario a lo que podría pensarse, la disminución de los volúmenes pulmonares reduce la estabilidad de las vías respiratorias superiores y aumenta la resistencia de las vías respiratorias altas. Estos cambios pueden facilitar su colapso, especialmente durante el sueño REM, cuando la capacidad residual funcional se reduce aún más debido a la inactividad de los músculos intercostales.

El SAHOS en FPI no solo afecta la calidad de vida o tiene influenza directa en el desarrollo de la HAP, sino que también aumenta el reflujo gastroesofágico y podría acelerar la progresión de la enfermedad debido al estrés oxidativo de la hipoxemia³ . Además, el SAHOS se relaciona con la morbimortalidad cardiovascular y cerebrovascular.

El tratamiento eficaz con presión positiva continua de la vía aérea (CPAP por sus siglas en inglés) en pacientes con FPI y SAHOS ha mostrado una mejora significativa en la calidad de vida, aunque aún se requieren más estudios para evaluar los posibles beneficios en la progresión y mortalidad de la enfermedad¹² .

5) Comorbilidades cardiovasculares

La enfermedad coronaria es frecuente, descrita en hasta 25% de los pacientes con FPI, dada la alta prevalencia en adultos mayores y con antecedentes de tabaquismo. En pacientes sintomáticos está indicado el estudio coronario dirigido. Las calcificaciones en las arterias coronarias como hallazgo en TCAR de tórax, se asocia con ateroesclerosis y daño de la pared del vaso, estos hallazgos pueden ser útiles para establecer un pronóstico de eventos coronarios a futuro¹³ .

6) Comorbilidades metabólicas

Los trastornos metabólicos, especialmente diabetes mellitus son comorbilidades frecuentes. En diferentes series se estima que la prevalencia de diabetes mellitus en pacientes con FPI fluctúa entre un 10 y 39% en comparación de alrededor del 8% en la población general¹⁴ . Podría pensarse que el uso de corticoides, terapia estándar hasta el estudio PANTHER, influiría en la alta prevalencia, sin embargo, estos resultados son constantes al excluir a los usuarios de corticoides sistémicos. Aunque los mecanismos causales no son claros, estudios de cohorte poblacional han demostrado que la diabetes mellitus podrían contribuir a la fisiopatología de esta enfermedad y podría considerarse un determinante pronóstico importante de la FPI, sin embargo, el posible impacto del tratamiento y prevención no se conoce.

7) Reflujo gastroesofágico (RGE)

Recomendaciones, según revisión de la evidencia y metodología GRADE

¿Se debería realizar tratamiento del RGE en lugar de no hacer nada para el tratamiento de la FPI?

Recomendación 3: La comisión de enfermedades pulmonares difusas de la Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias sugiere NO utilizar tratamiento farmacológico antirreflujo de rutina en todos los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (recomendación condicional, certeza de la evidencia muy baja)

Consideraciones de subgrupo: Pacientes con reflujo gastroesofágico sintomático y fibrosis pulmonar idiopática podrían beneficiarse del tratamiento

Resumen de la evidencia

No se identificaron revisiones sistemáticas (RS) que contestaran esta pregunta, por lo que se realizó una búsqueda de estudios primarios, en la cual se seleccionaron tres estudios observacionales^15 – 17 . En el (Anexo 1, Apéndice 4), se encuentra la tabla de resumen de hallazgos (SoF) y la tabla de la evidencia a la decisión (EtD).

Beneficios

El uso de tratamiento antirreflujo en pacientes con fibrosis pulmonar podría disminuir las muertes, la progresión de la enfermedad y podría minimizar la cantidad de personas con disminución absoluta mayor al 10% en la CVF. Por cada 1.000 pacientes que utilizan tratamiento antirreflujo podrían presentar progresión de su enfermedad 45 personas menos (OR = 0,82 IC95% 0,65 a 1,04), disminuir 13 muertes de cada 1.000 (OR = 0,8 IC95% 0,52 a 1,21) y 31 personas menos podrían presentar disminución absoluta mayor al 10% en su CVF (OR = 0,76 IC95% 0,54 a 1,07).

Riesgos

El uso de tratamiento antirreflujo en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática podría aumentar las infecciones pulmonares. Por cada 1.000 pacientes con fibrosis pulmonar que reciben tratamiento antireflujo de rutina, 30 más podrían tener una infección pulmonar (OR = 1,91 IC95% 1,04 a 3,52).

Justificación de la recomendación

El panel consideró que tanto los beneficios como los riesgos del uso de tratamiento antirreflujo en pacientes asintomáticos con fibrosis pulmonar idiopática son pequeños y que el balance entre ambos se inclina a no utilizar el tratamiento.

Consideraciones de implementación

El uso de la terapia anti RGE, como se explico anteriormente ha mostrado escasos beneficios en disminuir el deterioro de la función pulmonar. Por el contrario, se ha asociado en estudios recientes a aumento de infecciones respiratorias.

En la actualidad no se recomienda el tratamiento anti RGE con inhibidores de bomba de protones (omeprazol, lanzoprazol o esomeprazol) o terapia anti H₂ (famotidina y ranitidina) en los pacientes que no presentan síntomas asociados a RGE.

Actualización 2019

A pesar de que la FPI no está centrada en vía aérea, existe evidencia acumulada respecto a que la aspiración de contenido gástrico puede ser un mecanismo agravante importante en esta enfermedad y otras enfermedades pulmonares intersticiales (EPI)¹⁸ . El reflujo gastroesofágico es frecuente en la FPI (hasta el 90%) y a menudo es silencioso. En una serie consecutiva de pacientes con FPI, el reflujo confirmado por impedanciometría esofágica-pHmetría 24 h fue más frecuente en la FPI (en comparación con controles y otras EPI), con correlaciones significativas entre la puntuación de fibrosis en TCAR y el número de eventos de reflujo distal¹⁹ . Además, tanto pepsina como ácidos biliares de muestras de lavado broncoalveolar (LBA) de pacientes con FPI se detectaron comúnmente y las concentraciones fueron significativamente más altas que las detectadas en pacientes con otras EPI y sujetos de control¹⁷ . Sin embargo, en estos estudios, la bilis se detectó mediante ensayos enzimáticos que no se han validado, específicamente para la medición en líquido del lavado broncoalveolar²⁰ , por lo tanto, se debe tener precaución al interpretar los resultados.

En las exacerbaciones agudas de FPI (EA-FPI), la aspiración gástrica es posiblemente un mecanismo contribuyente. Los patrones de lesión histológica observados en EA-FPI son los de daño alveolar difuso con grados variables de neumonía en organización²¹ , que son manifestaciones reconocidas de síndromes de aspiración. Esa aspiración es un precipitante potencial de EA-FPI con el apoyo de una serie de casos y controles, en la que LBA de los pacientes que ingresaron por EA-FPI tenían concentraciones más altas de pepsina en comparación con los controles con FPI estables²² . Los niveles de pepsina en LBA se correlacionaron con reticulación en TCAR pero no predijeron supervivencia.

Algunas series de estudios observacionales han demostrado un beneficio clínico o espirométrico asociado con la terapia antirreflujo. En una cohorte de 204 pacientes con FPI seguidos en dos centros académicos, el 34% de los pacientes tenían síntomas de RGE, el 45% informó antecedentes de RGE y el 47% informó el uso de medicamentos relacionados con RGE; todos estos factores se asociaron con una mejor supervivencia en el análisis no ajustado²³ . Después del ajuste, la única variable relacionada con RGE asociada con una mejor supervivencia fue el uso de medicamentos para la RGE (razón de riesgo de 0,47, p = 0,03), ya sea inhibidores de la bomba de protones o antagonistas H₂²³ . De manera similar, al analizar los sujetos con placebo de tres ensayos clínicos prospectivos realizados por la IPF Clinical Research Network, la terapia antiácida se asoció de forma independiente con una disminución más lenta de la capacidad vital forzada (CVF) a las 30 semanas. Basado en esta evidencia, es que en las Guías ATS/ERS/JRS/ALAT 2015 de tratamiento de FPI se recomendó condicionalmente (con “muy baja confianza en las estimaciones del efecto”) el uso de la terapia antiácida en pacientes con FPI²⁴ .

Sin embargo, información posterior de otras cohortes recolectadas prospectivamente no han demostrado consistentemente un beneficio para la terapia antirreflujo, incluso sugieren un posible mayor riesgo de infecciones respiratorias^15 , 25 . Hay varios estudios clínicos en curso que intentan dilucidar la incógnita. En un ensayo controlado aleatorio, doble ciego y en un solo centro, el omeprazol dos veces al día durante 3 meses condujo a una reducción significativa (39% menor) en la frecuencia de tos medida objetivamente, con aumento no significativo en la frecuencia de infecciones del tracto respiratorio inferior (26% vs 14%) y disminución leve pero preocupante del volumen espiratorio forzado en 1 s (VEF₁) y CVF²⁶ .

El reconocimiento de que el reflujo gástrico y la microaspiración no se trata solo de la acidez gástrica llevó a un estudio aleatorizado multicéntrico que investigó el papel de la cirugía antirreflujo en pacientes con FPI (CVF ≥ 50%) con reflujo ácido confirmado objetivamente (puntaje DeMeester ≥ 14,7)²⁷ . Aunque este fue un estudio negativo, las tendencias fueron favorables a las 48 semanas para CVF, mortalidad y exacerbaciones agudas. El estudio también demostró que la cirugía antirreflujo podría realizarse de forma segura en pacientes con FPI cuidadosamente seleccionados²⁷ .

Hasta que se disponga de más datos, la decisión de tratar el reflujo en pacientes con FPI, ya sea farmacológica o quirúrgica, debe individualizarse y sopesarse cuidadosamente.

ÁLVARO  UNDURRAGA P^* 

FELIPE  REYES C^** 

JOSÉ LUIS  VELÁSQUEZ M^*** 

CLAUDIA  AZÓCAR B^**** 

HERNÁN  CABELLO A^***** 

MIGUEL  AGUAYO C^****** 

MANUEL  VARGAS D^******* 

DANIELA  MATURANA S^******** 

DANIELA  DÍAZ H^********* 

^* Profesor Adjunto Universidad de Chile. Instituto Nacional del Tórax y Clínica Las Condes. Santiago, Chile.

^** Coordinador Comisión de Enfermedades Pulmonares Intersticiales Difusas, SER Chile. Hospital Clínico Universidad de Chile. Instructor Universidad de Chile. Santiago, Chile.

^*** Hospital San Juan de Dios. Clínica Hospital del Profesor. Docente Universidad San Sebastián. Santiago, Chile.

^**** Jefe Sección Enfermedades Respiratorias, Departamento de Medicina Interna, Universidad de Concepción. Clínica Universitaria de Concepción. Concepción, Chile.

^***** Clínica Alemana de Santiago. Santiago, Chile.

^****** Hospital Guillermo Grant Benavente, Concepción. Profesor asistente Universidad de Concepción. Concepción, Chile.

^******* Sala ERA: Enfermedades Respiratorias Agudas, Hospital E. Torres G. Iquique, Chile.

^******** Hospital Clínico Dra. Eloísa Díaz, La Florida. Santiago, Chile.

^********* Clínica BUPA (British United Provident Association). Santiago, Chile.

Para descargar la investigación completa haga clik a continuación:

https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0717-73482019000400293&lng=es&nrm=iso&tlng=es