Inhibición de la autotaxina: un enfoque de tratamiento novedoso y fascinante para pacientes con lupus cutáneo

El inhibidor de la autotaxina ziritaxestat demostró ser eficaz y tolerable en el primer ensayo de fase 2 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado en pacientes con esclerosis sistémica cutánea difusa.

La vasculopatía, la inflamación y la fibrosis forman una tríada específica de características que se encuentran en la esclerosis sistémica (ES), una enfermedad con una gran necesidad insatisfecha de nuevos tratamientos [1]. Aunque se han logrado grandes avances en la comprensión de la biología de la fibrosis, todavía no se han aprobado terapias dirigidas en la ES. Si bien la patogenia de la SSc sigue siendo incierta, el ácido lisofosfatídico (LPA) es un lisofosfolípido profibrótico y proinflamatorio bien conocido que se ha implicado en la patogenia de la SSc. El LPA se genera en los sitios de inflamación por hidrólisis de lisofosfatidilcolina y otros lisofosfolípidos mediada por autotaxina. Ziritaxestat es un inhibidor de la autotaxina con un mecanismo de acción novedoso que podría ser prometedor para modular la patología cutánea de la ES y, como tal, podría llenar el vacío del tratamiento actual. El ensayo actual de fase 2a, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo fue el primero en evaluar la administración oral de ziritaxestat en pacientes con ES cutánea difusa temprana.

 

Los pacientes adultos con ES cutánea difusa (n = 33) fueron aleatorizados 2: 1 para recibir 600 mg de ziritaxestat oral una vez al día o un placebo equivalente durante 24 semanas. Se permitió que las terapias de base inmunosupresoras continuaran sin cambios si las dosis eran estables durante ≥3 meses antes del tratamiento con ziritaxestat. Todos los pacientes tenían una puntuación cutánea de Rodnan modificada (mRSS)> 10 en la selección. El criterio de valoración principal fue el cambio desde la mRSS inicial a las 24 semanas. Otros criterios de valoración fueron el índice de discapacidad del cuestionario de evaluación de la salud (HAQ-DI) y el índice de respuesta combinada para la esclerosis sistémica (ACR CRISS). Además, se recopilaron datos de seguridad.

 

Los criterios de referencia fueron comparables entre los grupos. La mayoría de los pacientes de los grupos de ziritaxestat (95,2%) y placebo (83,3%) estaban en tratamiento inmunosupresor de base. Al inicio del estudio, la media (DE) mRSS fue 27,0 (8,8) y 22,5 (6,2). Se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos para la mRSS desde la semana 16 hasta la semana 24: la diferencia media de mínimos cuadrados fue -2,8 (IC del 95%: -5,6 a -0,1) para ziritaxestat versus placebo (P = 0,0411) en la semana 24. “Esto El efecto es significativo porque esta mejora ocurrió a pesar de la terapia inmunosupresora de fondo ”, explicó el Prof. Dinesh Khanna (Programa de Esclerodermia de la Universidad de Michigan, EE. UU.). “Es un buen resultado porque con solo 33 pacientes logramos un resultado significativo”, dijo.

 

Además, el ACR CRISS mostró posibilidades de mejora. El tratamiento con ziritaxestat no influyó en la función pulmonar. La inhibición de la diana se reflejó en una reducción media del ácido lisofosfatídico circulante de aproximadamente un 80%.

Los eventos adversos (EA) fueron leves o moderados; ningún EA emergente del tratamiento llevó a la interrupción del fármaco del estudio. Se produjeron EA graves emergentes del tratamiento en 2 pacientes del grupo de ziritaxestat y 1 paciente del grupo de placebo; todos ellos se consideraron no relacionados o poco probables relacionados con el fármaco del estudio.

 

“Creemos que estos resultados apoyan un posible papel de la vía de la autotaxina en la SSc dérmica temprana”, concluyó el Prof. Khanna. Por supuesto, se justifica una mayor investigación clínica en un estudio clínico a mayor escala.

  1. Khanna D y col. Estudio de fase 2a, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de Ziritaxestat en la esclerosis sistémica cutánea difusa temprana (NOVESA). L09, Reunión anual virtual ACR Convergence 2020, 5-9 de noviembre de 2020.

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