Inmunotecnología y xenotrasplantes

Cuando con mis alumnos abordo el tema del rechazo a los trasplantes de órganos, siempre insisto en explicarles que estos son posibles gracias a los avances no solo en Cirugía, sino también en Inmunología. Sin la adecuada manipulación farmacológica y biológica del sistema inmunitario para, primero, evitar el rechazo del órgano trasplantado y, después, poco a poco, conseguir su tolerancia (aunque esta nunca es total), los trasplantes de órganos serían imposibles. Hoy, en el éxito de la tecnología de los trasplantes, de los xenotrasplantes para ser más precisos, es decir, de los trasplantes de animales a humanos, podemos también incluir los avances en Genética y Biología Molecular. Entre estos, cabe mencionar la edición de genes gracias al sistema CRISPR-Cas9, que ha valido la concesión del premio Nobel de Química en 2020 a las investigadoras Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier. Estos avances, siempre guiados por el conocimiento en Inmunología, han permitido modificar genéticamente a una raza de cerdos, animales que poseen órganos de tamaño similar al humano, para que los cerdos puedan ser usados, no solo para fabricar chorizos o morcillas (España es una de las primeras potencias mundiales en esta actividad), sino también como donantes forzosos de órganos a pacientes que los necesiten. Recientemente, se han realizado trasplantes de corazón y de riñón con órganos procedentes de esta raza de cerdo genéticamente modificado. ¿Cómo es posible que, cuando no podemos evitar todavía por completo el rechazo a los trasplantes de órganos humanos, se pueda conseguir que un órgano de cerdo genéticamente modificado sea tolerado por un paciente, aunque solo sea por un tiempo corto (que, no obstante, puede llegar superar la duración de algunas relaciones sentimentales)? Para comprenderlo, debemos visitar brevemente las causas de los rechazos a los órganos trasplantados. Me refiero aquí a órganos como el corazón, el hígado o el riñón, y no a la médula ósea, de la que considero aún estamos lejos de poder conseguir cerdos modificados genéticamente que puedan servir como donantes. El primer rechazo que debe ser evitado al realizar un trasplante es el llamado rechazo hiperagudo. Este rechazo, que destruye el órgano trasplantado en cuestión de horas, está causado por anticuerpos presentes en el receptor del trasplante que atacan inmediatamente a ciertos antígenos del órgano procedente de un donante.

Bacterias y grupos sanguíneos

Puede parecer sorprendente que el paciente receptor tenga ya preformados anticuerpos contra el órgano del donante, sin haber tenido un contacto previo con él. La sorpresa desaparece cuando sabemos que algunos de esos anticuerpos son dirigidos contra antígenos presentes en las bacterias de la flora intestinal, que todos poseemos. Estos antígenos son similares a ciertas moléculas de la superficie de nuestras células, en particular de las células del endotelio de los vasos sanguíneos, por lo que pueden unirse a ellos. Entre los antígenos similares entre bacterias y células humanas encontramos los de grupos sanguíneos ABO. Cada uno de nosotros posee un grupo sanguíneo y, salvo que seamos del grupo AB, poseemos también anticuerpos contra los antígenos de otros grupos sanguíneos. Esto se debe a que nuestro sistema inmunitario produce anticuerpos frente a las bacterias que pueden también unirse a los antígenos de los grupos sanguíneos.

Cuando los anticuerpos se unen a un antígeno en el interior de un organismo vivo, una de las respuestas más rápidas que se producen es la activación del llamado sistema del complemento. Esta activación puede causar con rapidez la muerte de las células sobre las que se activa, que son las detectadas por los anticuerpos. Entre estas, se encuentran, como hemos dicho, las células del endotelio de los vasos sanguíneos que, al morir, desencadenan la coagulación de la sangre. Puesto que esto sucede en todo el sistema vascular del órgano trasplantado, la circulación de la sangre se detiene, lo que causa la rápida muerte del órgano. Por consiguiente, si deseamos que un órgano trasplantado desde un animal no sufra rechazo hiperagudo, deberemos, en primer lugar, eliminar de su genoma los genes responsables de fabricar antígenos similares a los de las bacterias de nuestra flora intestinal. Esto es lo que se ha hecho con los cerdos utilizados como fuente de órganos.

Frenando la acción del complemento

Sin embargo, eliminar los antígenos del órgano animal de modo que los anticuerpos no puedan atacarlo no es lo único que debe hacerse para evitar el rechazo hiperagudo. Resulta que nuestro organismo, tan acogedor y amoroso como pueda parecer a algún pariente, es un medio altamente tóxico para todo aquello que no sea identificado como propio y que no se encuentre en un estado aceptable de salud. De hecho, las células de nuestro propio organismo, para seguir con vida, deben estar defendiéndose continuamente de los ataques del propio organismo al que ayudan a formar. Uno de los más feroces ataques lo constituye, de nuevo, el complemento. Este, además de por anticuerpos, se activa continuamente de manera espontánea. Esta activación es fundamental para evitar infecciones bacterianas, pero obliga a las células del organismo a fabricar continuamente proteínas que les protegen de la acción del complemento. El fracaso en la fabricación de esas proteínas protectoras, tal vez como resultado de una infección de la célula que mina su salud, conduce a su muerte. Las células de cerdo también fabrican sus proteínas protectoras del complemento, pero estas proteínas porcinas no son eficaces para detener la acción del complemento humano. Digamos que no encajan bien con él para frenarlo. Por esta razón, para evitar el rechazo del órgano porcino trasplantado también se ha debido añadir en el genoma del cerdo una proteína humana que frena la acción espontánea del complemento. Esta proteína se denomina CD46, y también se la conoce como MCP. La expresión de esta proteína, en particular por las células de los vasos sanguíneos del órgano trasplantado, evita que sean destruidas por el complemento humano, lo que también desencadenaría la coagulación de la sangre que conduciría a la rápida muerte del órgano. En ese sentido, como mecanismo de seguridad adicional, el genoma del cerdo también ha sido modificado para añadirle el gen de la trombomodulina humana, una proteína que inhibe la coagulación. Así, esta sucederá en menor grado en el órgano trasplantado de lo que sucedería en ausencia de ese gen, lo que facilitará su supervivencia.

Medidas anti-retrovirus

Además de estas modificaciones genéticas, aún otras realizadas tienen que ver con la seguridad frente a infecciones por retrovirus. Los cerdos transgénicos también han sido modificados para impedir en lo posible que puedan ser infectados por retrovirus, como sabemos, virus de la familia del causante del SIDA. Estos retrovirus podrían infectar al órgano trasplantado y desde él podrían igualmente acabar por adaptarse e infectar al resto de los órganos del paciente, que se convertiría así en una fuente infecciosa para el resto de nosotros. Aún estamos viendo con nuestros propios ojos lo que un virus de murciélago puede hacer cuando se adapta a la especie humana. Que un virus se adapte desde el cerdo al ser humano es probablemente aún más fácil. Esta preocupación no es baladí, puesto que el sistema inmunitario de esos pacientes necesitará estar sometido de todas formas a diversos tratamientos de inmunosupresión durante el resto de sus vidas para impedir por el mayor tiempo posible que el rechazo se produzca. En estas condiciones de inmunosupresión, la infección por retrovirus adquiere mayores cotas de peligrosidad, si cabe. Como vemos, toda una panoplia de descubrimientos científicos y tecnologías punteras se han acabado reuniendo para poder hacer realidad lo que hace solo unos años no era sino ciencia-ficción, fruto de la imaginación e ilusión de algunos científicos. Nuevos avances irán, sin duda, mejorando los resultados de los xenotrasplantes, y nuevas tecnologías o estrategias podrán aparecer para hacer completamente segura y fiable la sustitución de órganos deficientes desde animales a humanos.

Jorge Laborda

Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Castilla-la Mancha

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Pág 67

https://www.inmunologia.org/images/site/SEI404COMPLETA.V3.pdf

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