La asociación de la microbiota humana con la inmunoglobulina A y su participación en la respuesta inmunológica

Resumen

La microbiota humana es el conjunto de microorganismos que residen en nuestro cuerpo. Su composición filogenética está relacionada con el riesgo de padecer enfermedades inflamatorias y cuadros alérgicos. Los humanos interaccionamos con una gran cantidad y variedad de estos microorganismos a través de la piel y las mucosas. Un mecanismo de protección inmunológica es la producción de la IgA secretora (IgAS), que reconoce los microorganismos patógenos residentes y evita su interacción con las células epiteliales del hospedero mediante la exclusión inmunológica. Se creía que la única función de la IgAS en las mucosas era reconocer y excluir a los patógenos, pero gracias a la secuenciación masiva para la caracterización filogenética de la microbiota humana ahora sabemos que puede estar asociada con microorganismos patógenos y no patógenos, asociación importante para las funciones que la microbiota lleva a cabo en los epitelios: regulación de la capacidad de ciertas especies microbianas para establecerse en la piel y en las mucosas, estimulación y regulación de la respuesta inmunológica, del riesgo de desarrollar problemas inflamatorios, cuadros alérgicos, enfermedades autoinmunes e, incluso, cáncer. La microbiota establecida determina las especies bacterianas (y probablemente también virales y de protozoarios) que residen en la piel y en las mucosas, promoviendo la diversidad microbiana.

La inmunoglobulina A

Los humanos interaccionamos constantemente con gran diversidad de microorganismos durante la vida. Los principales sitios de estas interacciones son las barreras epiteliales (piel y mucosas), las cuales presentan, en conjunto, una superfi cie de casi 400 m2 de contacto directo con el exterior.1 Los epitelios de las mucosas son tejidos que se caracterizan por una lámina propia formada por un tejido conectivo laxo subyacente. La lámina propia brinda sostén a la membrana basal, la cual a su vez se une con una monocapa de células epiteliales polarizadas de tipo columnar estratifi cado no queratinizado. Estas células epiteliales se unen entre sí mediante uniones estrechas y representan la primera barrera física del cuerpo contra los microorganismos. El cuerpo humano está formado, en promedio, por unas 1014 células propias. De acuerdo con estimaciones previas, la cantidad de células microbianas que residen en el cuerpo es 100 veces mayor que la proporción de células de origen humano.2 Sin embargo, datos recientes, sugieren que en el cuerpo humano hay tantos microorganismos como células humanas.3 Esta gran cantidad de microorganismos residentes requiere que el sistema inmunológico asociado con las barreras epiteliales, conocido como el tejido linfoide asociado con las mucosas sea capaz de proteger al cuerpo contra los patógenos potenciales y, al mismo tiempo, establecer los mecanismos de tolerancia necesarios frente a los microorganismos comensales.4 Uno de los factores más importantes en respuesta a los microorganismos residentes y el mantenimiento de la homeostasis en los epitelios es la inmunoglobulina A (IgA).5 La IgA es una glucoproteína descrita por primera vez en 1959 por Gugler y von Muralt,6 que pertenece a uno de los cinco isotipos de inmunoglobulina expresados en el humano. La IgA se encuentra principalmente en el suero y en las mucosas y se considera el primer mediador de la respuesta humoral en los epitelios de barrera. A nivel sistémico, 97 % del total de la IgA se encuentra como IgA monomérica. La IgA pesa aproximadamente 160 kDa y está constituida por dos cadenas pesadas (H) de aproximadamente 55 kDa cada una, con cuatro dominios de inmunoglobulina (VH, Cα1, Cα2 y Cα3) y dos cadenas ligeras (L) de 25 kDa con dos dominios (VL y CL).7 En una molécula de IgA, las cadenas H y L son idénticas, confi riendo dos sitios idénticos de unión al antígeno. Al conjunto de los dominios VL, CL, CH y Cα1 se le conoce como la región de unión al antígeno y a la región compuesta por los dominios Cα2 y los Cα3 de las cadenas H se le conoce como la fracción cristalizable (Fc).7 En el humano existen dos genes de cadenas pesadas alfa (α1 y α2), que codifi can para las dos subclases de IgA: la inmunoglobulina A subtipo 1 (IgA1) e inmunoglobulina A subtipo 2 (IgA2), respectivamente. La diferencia estructural más evidente entre los subtipos de IgA es la presencia de una secuencia de 13 a 16 aminoácidos en la región bisagra de la IgA1, rica en residuos de prolina (Pro), serina (Ser) y treonina (Thr),7 por lo cual esta región es blanco de O-glucosilaciones que le brindan rigidez conformacional para la asociación con su antígeno.8 La región bisagra de la IgA2 es más corta y no presenta residuos de Pro, Ser y Thr, por lo cual presenta una mayor fl exibilidad conformacional.8 La IgA2 es rica en N-glucosilaciones en los residuos de asparagina distribuidos a lo largo de sus cadenas pesadas.9 El origen de la IgA se inicia con los linfocitos B maduros inexpertos que salieron de la médula ósea e ingresaron a las estructuras del tejido linfoide de las mucosas, a través de las vénulas endoteliales altas, y arriban a los sitios inductores para la interacción con su antígeno.10 Existen dos mecanismos para la activación de las células B y la inducción de su diferenciación hacia células plasmáticas productoras de IgA, según el tipo de antígeno. Así, podemos hablar de una respuesta T independiente y una dependiente.11,12 La respuesta T independiente se lleva a cabo en los folículos linfoides aislados y en la lámina propia de los tractos epiteliales.12 La diferenciación de los linfocitos B a células plasmáticas productoras de IgA se induce por el reconocimiento de los antígenos y la señalización de las IL-6, el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), la IL-5, la IL-10 y el ácido retinoico. Este ambiente de citocinas aumenta la expresión de la IL-10 y el TGF-β por las células dendríticas y los linfocitos T reguladores (Treg) residentes,13 promoviendo el cambio de isotipo a IgA. Este tipo de respuesta T independiente está más asociado con una respuesta contra las bacterias comensales residentes y generalmente la IgA que se produce es de baja afi nidad.14 La respuesta T dependiente se origina preferentemente contra microorganismos patógenos y da como resultado una IgA de alta afi nidad.14 La respuesta se inicia cuando las células con micropliegues (células M) transportan antígenos a la lámina propia, donde las células dendríticas captan y procesan los antígenos, para llevarlos a los nódulos linfoides donde activan las células T residentes. Estas células T CD4+ activadas expresan el receptor de quimiocina CXCR5 para migrar a la zona extrafolicular e interaccionar con los linfocitos B que ya se han activado por antígeno. Esto permite la diferenciación de los linfocitos B a células plasmáticas de vida corta.12,13 Una porción de las células B migran al centro germinal, para iniciar el proceso de proliferación e interacción con los linfocitos T cooperadores foliculares (Tfh) y las células dendríticas foliculares. Estas interacciones generan la estructura histológica conocida como la reacción de centro germinal, sitio donde ocurre la hipermutación somática y la reacción de cambio de isotipo en los linfocitos B. Estos últimos pueden diferenciarse a células B de memoria15 o células plasmáticas productoras de IgA de vida larga. La mayor parte de la IgA que se produce en las mucosas se encuentra en forma dimérica (IgAd). La IgAd consta de dos monómeros de IgA unidos en sus fracciones Fc por la cadena J (CJ). La CJ es una proteína de 15 kDa que participa en la asociación de la IgAd con el receptor de inmunoglobulinas poliméricas (pIgR).16 Este receptor se expresa en la cara basolateral de las células epiteliales y se une en una proporción estequiométrica 1:1 con la IgAd. La IgAd unida al pIgR se endocita y se transporta a la cara apical del endotelio, por un proceso conocido como transcitosis.17 En la luz de la mucosa se lleva a cabo la escisión del pIgR, formando al producto de escisión conocido como el componente secretor (SC).18 Al complejo de la IgAd, unida covalentemente con el SC, se le conoce como IgA secretora (IgAS). La liberación del complejo de IgAS en la porción apical asegura que el transporte sea unidireccional (Figura 1). La función efectora más conocida de la IgAS es la exclusión inmunológica.19 La IgA interactúa a través de la red epítopo/parátopo o por los residuos glucosídicos, con las moléculas de la superfi cie de los microorganismos.20 Estas interacciones resultan en impedimentos estéricos que no permiten la unión de los microorganismos con los receptores expresados en la superfi cie de las células epiteliales y su posterior invasión a la mucosa. Estos microorganismos asociados con la IgAS son arrastrados hacia el exterior del cuerpo por el movimiento peristáltico y el moco. De esta manera, la IgA limita el crecimiento de bacterias patógenas para mantener una diversidad microbiana elevada.

Erick Saúl Sánchez-Salguero,1 Leopoldo Santos-Argumedo1

1 Instituto Politécnico Nacional, Centro de Investigación y de Estudios Avanzados, Departamento de Biomedicina Molecular, Ciudad de México, México

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