La Comisión Europea aprueba JEMPERLI (dostarlimab), el primer tratamiento anti-PD-1 aprobado para el cáncer de endometrio avanzado o en recaída

27/04/2021  

Dostarlimab es un anticuerpo que bloquea el receptor1 de muerte celular programada (PD-1) al unirse con gran afinidad a dicho receptor y bloquear su interacción con los ligandos PD-L1 y PD-L2.

GSK ha anunciado que la Comisión Europea ha concedido una autorización condicional de comercialización a JEMPERLI (dostarlimab), un anticuerpo monoclonal que bloquea el receptor de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), para su uso en mujeres con cáncer de endometrio en recaída o avanzado con  pérdida del mecanismo de reparación de apareamiento de bases (dMMR)/inestabilidad de microsatélites alta  (MSI-H)  que han progresado durante o después de un tratamiento previo basado en platino. Gracias a la aprobación, dostarlimab es el primer tratamiento anti-PD-1 disponible para el cáncer de endometrio en Europa.

Dr. Hal Barron, Chief Scientific Officer y Presidente de I+D de GSK, ha declarado que “Actualmente, las mujeres con cáncer de endometrio recurrente o avanzado que ha progresado durante o después de haber recibido quimioterapia, disponen de limitadas opciones terapéuticas y un mal pronóstico de la enfermedad. La aprobación de dostarlimab significa que, por primera vez en Europa, estas mujeres tendrán acceso a una terapia novedosa, innovadora y muy necesaria”.

La Dra. Ana Oaknin, directora del programa de cánceres ginecológicos del Instituto de Oncología Vall d’Hebron, perteneciente al Hospital Universitario Vall d’Hebron de Barcelona e investigadora principal del ensayo GARNET, ha señalado que “Como se observó en el ensayo pivotal GARNET que ha respaldado esta aprobación, el tratamiento con dostarlimab tiene el potencial de proporcionar respuestas clínicamente significativas y duraderas en pacientes que anteriormente tenían pocas opciones terapéuticas. Esta aprobación representa un paso adelante, ya que proporciona un nuevo tratamiento para las mujeres con cáncer de endometrio recurrente o avanzado con dMMR/MSI-H en las que ha fracasado previamente una pauta de quimioterapia basada en platino”.

Icó Tóth, copresidenta de la Red Europea de Grupos de Apoyo a Pacientes con Cánceres Ginecológicos (ENGAGe), miembro del consejo de la Sociedad Europea de Oncología Ginecológica (ESGO) y presidenta de la Fundación Mallow Flower de Hungría, ha comentado que “la aprobación de hoy de dostarlimab ofrece una nueva opción terapéutica a las mujeres con cáncer de endometrio recurrente o avanzado con dMMR/MSI-H. Nos motivan los esfuerzos de empresas como GSK que siguen innovando para las pacientes que necesitan urgentemente nuevos tratamientos”.

El cáncer de endometrio se detecta en el revestimiento interno del útero, conocido como endometrio. Es el tipo de cáncer más frecuente de los órganos reproductores femeninos y es el sexto cáncer más frecuente en las mujeres a nivel mundial.i El cáncer de endometrio tiene la tasa más alta del fenotipo MSI-H de todos los tumores.ii

La aprobación de dostarlimab por parte de la Agencia Europa del Medicamento (EMA por sus siglas en inglés) se ha basado en los resultados de la cohorte múltiple del estudio GARNET, que en la cohorte A1 (n=108 pacientes evaluables para eficacia) incluyeron mujeres con cáncer de endometrio recurrente o avanzado con dMMR/MSI-H que había progresado durante o después de una quimioterapia basada en platino. El tratamiento con dostarlimab alcanzó una tasa de respuesta objetiva (ORR por sus siglas en inglés) del 43,5% (IC del 95%; 34-53,4) y una tasa de control de la enfermedad del 55,6% (IC del 95%; 45,7-65,1). La mediana de la duración de la respuesta (DoR) no se había alcanzado (2,6 a +28,1 meses) en estas pacientes y las probabilidades de mantener la respuesta a los 6 y 12 meses fueron del 97,9% (IC del 95%; 85,8-99,7) y del 90,9% (IC del 95%; 73,7-97,1), respectivamente.

En las 515 pacientes con tumores sólidos avanzados o recurrentes que participaron en el estudio GARNET, incluidas las 129 pacientes evaluables para seguridad de la cohorte A1, las reacciones adversas más frecuentes (que ocurrieron en más del 10% de los pacientes) fueron anemia (25,6%), náuseas (25,0%), diarrea (22,5%), vómitos (18,4%), artralgia (13,8%), prurito (11,5%), erupción cutánea (11,1%), pirexia (10,5%) e hipotiroidismo (10,1%). El tratamiento con dostarlimab se suspendió de forma permanente debido a reacciones adversas en 17 pacientes (3,3%); la mayoría de estas reacciones estuvieron relacionadas con el sistema inmunitario. Se produjeron reacciones adversas graves en el 8,7% de los pacientes; la mayoría fueron reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario. El perfil de seguridad para las pacientes en la cohorte A1 fue comparable al total de la población del estudio.

GSK también está estudiando dostarlimab para el cáncer de endometrio en líneas más tempranas de tratamiento y en combinación con otros fármacos para pacientes con tumores sólidos avanzados o cáncer metastásico, mientras trabajamos para ampliar nuestra cartera de productos en desarrollo en oncología y reforzar nuestra cartera líder de tratamientos frente al cáncer.

Acerca del estudio GARNET

En el ensayo GARNET de fase 1, en curso, se está evaluando dostarlimab como monoterapia en pacientes con tumores sólidos avanzados. La parte 2B del estudio incluye  cinco cohortes de expansión: cáncer de endometrio dMMR/MSI-H (cohorte A1), cáncer de endometrio con mecanismo de reparación de apareamiento de bases competente/microsatélites estable (MMRp/MSS) (cohorte A2), cáncer de pulmón no microcítico (cohorte E), tumores sólidos no endometriales dMMR/MSI-H o con mutaciones POLE (cohorte F) y cáncer de ovario resistente a platino sin mutación en BRCA (cohorte G). El estudio GARNET está en curso y actualmente se están reclutando pacientes en algunas cohortes.

Acerca de JEMPERLI (dostarlimab)

Dostarlimab es un anticuerpo que bloquea el receptor1 de muerte celular programada(PD-1) al unirse con gran afinidad a dicho receptor y bloquear su interacción con los ligandos PD-L1 y PD-L2.iii Además de en el estudio GARNET, dostarlimab se está investigando en otros estudios con fines de registro, como monoterapia y como parte de tratamientos de combinación en mujeres con cáncer de endometrio recurrente o primario avanzado, en mujeres con cáncer de ovario epitelial no mucinoso en estadios III ó IV y en pacientes con tumores sólidos avanzados o cáncer metastásico.

Dostarlimab fue descubierto por AnaptysBio y licenciado a TESARO, Inc. en base a un acuerdo de colaboración y licencia exclusiva firmado en marzo de 2014. La colaboración ha dado lugar a tres anticuerpos monoespecíficos cuyo desarrollo ha progresado a la fase clínica. Estos anticuerpos son los siguientes: dostarlimab (GSK4057190), un antagonista de PD-1; cobolimab, (GSK4069889), un antagonista de TIM-3; y GSK4074386, un antagonista de LAG-3. En virtud del acuerdo, GSK es responsable de la investigación, desarrollo, comercialización y fabricación de cada uno de estos productos.

Información importante sobre JEMPERLI (dostarlimab) en la UE

Indicación

Dostarlimab está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultas con cáncer de endometrio con pérdida del mecanismo de reparación de apareamiento de bases (dMMR)/inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) en recaída o avanzado que han progresado durante o después de un tratamiento previo basado en platino.

Reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario

Pueden producirse reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario, que pueden ser graves o mortales, en pacientes tratados con anticuerpos que bloquean la vía de la proteína de muerte celular programada-1/del ligando del receptor de muerte celular programada-1 (PD-1/PD-L1), como dostarlimab. Aunque las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario suelen producirse durante el tratamiento con anticuerpos que bloquean PD-1/PD-L1, los síntomas también pueden manifestarse tras la discontinuación del tratamiento. Las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario pueden producirse en cualquier órgano o tejido y pueden afectar a más de un sistema corporal simultáneamente. Las reacciones adversas importantes relacionadas con el sistema inmunitario que se enumeran en esta sección no incluyen todas las posibles reacciones inmunitarias graves y mortales.

La detección y el tratamiento precoces de las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario son esenciales para garantizar un uso seguro de los anticuerpos que bloquean PD‑1/PD‑L1. Hay que hacer seguimiento a los pacientes para poder detectar síntomas y signos de reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario. Deben realizarse analíticas clínicas, incluyendo pruebas hepáticas y de la función tiroidea, antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo. En caso de sospecha de reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario debe realizarse una evaluación adecuada que incluya una consulta especializada.

Dependiendo de la gravedad de la reacción adversa, el tratamiento con dostarlimab debe interrumpirse o suspenderse de forma permanente y hay que administrar corticosteroides (1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente) u otro tratamiento apropiado. Cuando se produzca una mejoría a Grado ≤1, se debe empezar a reducir gradualmente la dosis de los corticosteroides y continuar reduciéndola durante 1 mes o más. En base a los datos limitados de pacientes cuyas reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario no pudieron controlarse con el uso de corticosteroides en estudios clínicos, puede considerarse la administración de otros inmunosupresores sistémicos. Debe administrarse una terapia hormonal sustitutiva para las endocrinopatías si está justificado hacerlo.

El tratamiento con dostarlimab debe suspenderse de forma permanente si se produce una reacción adversa de Grado 3 recurrente relacionada con el sistema inmunitario y si se produce una reacción adversa de Grado 4 relacionada con el sistema inmunitario, excepto en el caso de las endocrinopatías que se puedan controlar con terapia hormonal sustitutiva y a menos que se especifique lo contrario en la ficha técnica.

Neumonitis relacionada con el sistema inmunitario

Se han comunicado casos de neumonitis en pacientes tratados con dostarlimab. Hay que monitorizar a los pacientes para poder detectar signos y síntomas de neumonitis. La sospecha de neumonitis debe confirmarse con pruebas de imagen radiológicas y excluir otras causas. A los pacientes que presenten neumonitis se les debe controlar con modificaciones del tratamiento con dostarlimab y corticosteroides.

Se detectó neumonitis de origen inmunitario en 7 (1,4%) de 515 pacientes, entre ellas neumonitis de Grado 2 (1,2%) y neumonitis de Grado 3 (0,2%). La neumonitis obligó a suspender el tratamiento con dostarlimab en 3 (0,6%) pacientes. Fue necesario administrar corticosteroides sistémicos (prednisona ≥ 40 mg/día o equivalente) a los 7 pacientes que presentaron neumonitis. La neumonitis se resolvió en 6 (85,7%) pacientes.

Colitis relacionada con el sistema inmunitario

Dostarlimab puede causar colitis de origen inmunitario. Hay que vigilar a los pacientes para poder detectar signos y síntomas de colitis y si presentan colitis controlarlas con modificaciones del tratamiento con dostarlimab, fármacos antidiarreicos y corticosteroides.

Se produjo colitis en 8 (1,6%) pacientes, entre ellas colitis de Grado 2 (1,0%) y colitis de Grado 3 (0,6%). La colitis no obligó a suspender el tratamiento con dostarlimab en ningún paciente. Fue necesario administrar corticosteroides sistémicos (prednisona ≥ 40 mg/día o equivalente) a 2 (28,6%) pacientes. La colitis se resolvió en 6 (75,0%) pacientes que presentaron colitis.

Hepatitis relacionada con el sistema inmunitario

Dostarlimab puede causar hepatitis relacionada con el sistema inmunitario. Hay que monitorizar a los pacientes para poder detectar cambios en la función hepática periódicamente según esté indicado en base a la evaluación clínica y si presentan hepatitis se les debe controlar con modificaciones del tratamiento con dostarlimab y corticosteroides.

Se produjo hepatitis en 1 (0,2%) paciente, que fue de Grado 3. Fue necesario administrarle corticosteroides sistémicos (prednisona ≥ 40 mg/día o equivalente). La hepatitis no obligó a suspender el tratamiento con JEMPERLI y se resolvió.

Endocrinopatías mediadas por el sistema inmunitario

Se produjo hipotiroidismo en 37 (7,2%) pacientes, todos de Grado 2. El hipotiroidismo no obligó a suspender el tratamiento con dostarlimab y se resolvió en 13 (35,1%) pacientes.

Se produjo hipertiroidismo en 10 (1,9%) pacientes, entre ellos de Grado 2 (1,7%) y de Grado 3 (0,2%). El hipertiroidismo no obligó a suspender el tratamiento con dostarlimab y se resolvió en 8 (80%) pacientes.

Se produjo tiroiditis en 2 (0,4%) pacientes; ambas de Grado 2. Ninguna de las dos tiroiditis se resolvió, pero no fue necesario suspender el tratamiento con dostarlimab debido a las tiroiditis.

Se produjo insuficiencia suprarrenal en 7 (1,4%) pacientes, que incluía casos de Grado 2 (0,8%) y de Grado 3 (0,6%). La insuficiencia suprarrenal obligó a suspender el tratamiento con dostarlimab en 1 (0,2%) paciente y se resolvió en 2 (28,6%) pacientes.

Nefritis mediada por el sistema inmunitario

Se produjo nefritis, incluida nefritis tubulointersticial, en 3 (0,6%) pacientes; todas de Grado 2. Fue necesario administrar corticosteroides sistémicos (prednisona ≥ 40 mg/día o equivalente) a 2 (66,7%) pacientes que presentaron nefritis. La nefritis obligó a suspender el tratamiento con dostarlimab en 1 (0,2%) paciente y se resolvió en 2 de los 3 (66,7%) pacientes.

Erupción relacionada con el sistema inmunitario

Se produjeron erupciones relacionadas con el sistema inmunitario en 17 (3,3%) pacientes que recibieron JEMPERLI, entre ellas erupciones de Grado 3 en 6 (1,2%) pacientes. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de las erupciones fue de 41 días (intervalo de 2 días a 407 días). Fue necesario administrar corticosteroides sistémicos (prednisona ≥ 40 mg/día o equivalente) a 5 (29%) pacientes que presentaron erupción. Las erupciones no obligaron a suspender el tratamiento con dostarlimab y se resolvieron en 13 (76,5%) pacientes.

Artralgia relacionada con el sistema inmunitario

Se detectó artralgia de origen inmunitario en 21 pacientes (4,1%). Se comunicó artralgia relacionada con el sistema inmunitario de Grado 3 en 3 (0,6%) pacientes que recibieron dostarlimab. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la artralgia fue de 87 días (intervalo de 1 día a 783 días). Fue necesario administrar corticosteroides sistémicos (prednisona ≥ 40 mg/día o equivalente) a 2 (9,5%) pacientes que presentaron artralgia. La artralgia no obligó a suspender el tratamiento con dostarlimab y se resolvió en 8 (38%) pacientes que presentaron artralgia. 

Otras reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario

Debido al mecanismo de acción de dostarlimab, pueden producirse otras reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario, entre ellas acontecimientos potencialmente graves [por ejemplo, miositis, miocarditis, encefalitis, neuropatía desmielinizante (incluido el síndrome de Guillain Barré), sarcoidosis].

Las reacciones adversas clínicamente significativas relacionadas con el sistema inmunitario notificadas en menos del 1% de los pacientes tratados con dostarlimab en monoterapia en estudios clínicos fueron anemia hemolítica autoinmune, pancreatitis, iridociclitis, uveítis y cetoacidosis diabética. Hay que vigilar a los pacientes para poder detectar los signos y síntomas de las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario y tratarlos como se describe en la ficha técnica.

Se han notificado casos de rechazo de trasplantes de órganos sólidos durante la fase de poscomercialización en pacientes tratados con inhibidores de PD-1. El tratamiento con dostarlimab puede incrementar el riesgo de rechazo en receptores de trasplantes de órganos sólidos. En estos pacientes debe sopesarse el beneficio del tratamiento con JEMPERLI frente al riesgo de un posible rechazo de órganos.

En pacientes receptores de un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) alogénico antes o después de ser tratados con un anticuerpo frente a PD-1/PD-L1 pueden producirse complicaciones mortales y otras complicaciones graves. Las complicaciones relacionadas con el trasplante incluyen enfermedad hiperaguda de injerto contra huésped (EICH), EICH aguda, EICH crónica, enfermedad venooclusiva hepática después del acondicionamiento de intensidad reducida y síndrome febril que requiere esteroides (sin una causa infecciosa identificada). Estas complicaciones pueden ocurrir a pesar de la terapia entre el bloqueo de PD-1/PD-L1 y el TPH alogénico. Hay que monitorizar de cerca a los pacientes para poder detectar cualquier evidencia de complicaciones relacionadas con el trasplante e intervenir de inmediato. Antes o después de un TPH alogénico hay que sopesar los beneficios y los riesgos de administrar un tratamiento con un anticuerpo frente a PD-1/PD-L1.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Se detectaron reacciones relacionadas con la perfusión, como reacciones de hipersensibilidad, en 7 (1,4%) pacientes, entre ellas reacciones de Grado 2 (1,2%) y de Grado 3 (0,2%). Todos los pacientes se recuperaron de las reacciones relacionadas con la perfusión.

Inmunogenicidad

Se realizaron análisis de anticuerpos antifármaco (AAF) en 315 pacientes que recibieron dostarlimab y la incidencia de AAF aparecidos durante el tratamiento con JEMPERLI fue del 2,5%. Se detectaron anticuerpos neutralizantes en el 1,3% de los pacientes. En los pacientes que desarrollaron anticuerpos frente a dostarlimab no hubo evidencia de alteración en la eficacia o seguridad de JEMPERLI.

Personas mayores

De los 515 pacientes tratados con dostarlimab en monoterapia, el 51% tenía menos de 65 años de edad, el 37.9% tenía entre 65 y 75 años y el 11,5% tenía 75 años o más. No se observaron diferencias globales en la seguridad entre los pacientes mayores (≥ 65 años) y los más jóvenes (< 65 años).

Embarazo, lactancia y fertilidad

No está recomendado administrar dostarlimab durante el embarazo ni a mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo. dostarlimab no debe utilizarse durante la lactancia y las mujeres no deben dar de mamar a su hijo durante al menos 4 meses después de la última dosis de dostarlimab. No se han realizado estudios de fertilidad con dostarlimab.

REACCIONES ADVERSAS FRECUENTES

La mayor parte de las reacciones adversas observadas con dostarlimab están relacionadas con el sistema inmunitario. La mayoría de ellas, incluidas las reacciones graves, se resolvieron tras instaurar un tratamiento médico adecuado o tras suspender el tratamiento con dostarlimab.

En los pacientes con tumores sólidos avanzados o en recaída (N = 515), las reacciones adversas más frecuentes (> 10%) fueron anemia (25,6%), náuseas (25,0%), diarrea (22,5%), vómitos (18,4%), artralgia (13,8%), prurito (11,5%), erupción cutánea (11,1%), pirexia (10,5%) e hipotiroidismo (10,1%). El tratamiento con dostarlimab se suspendió de forma permanente debido a reacciones adversas en 17 (3,3%) pacientes; la mayoría de estas reacciones fueron relacionadas con el sistema inmunitario. Se notificaron reacciones adversas graves en el 8,7% de los pacientes; la mayoría de las reacciones adversas graves fueron de origen inmunitario.

★ La Comisión Europea aprueba JEMPERLI (dostarlimab), el primer tratamiento anti-PD-1 aprobado para el cáncer de endometrio avanzado o en recaída (vademecum.es)

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