La corriente Ih y su rol potencial en la adicción

 

Funcionalidad de la corriente iónica Ih
Desde su descubrimiento en neuronas en la década del 80, la corriente Ih se ha estudiado como un modulador de la excitabilidad neuronal (DiFrancesco, 1981, Halliwell and Adams, 1982). La Ih es una corriente catiónica mixta la cual conduce tanto sodio como potasio (Maccaferri et al., 1993). Interesantemente, en contraste con otras conductancias celulares, esta corriente es activada por la hiperpolarización de la membrana celular. La apertura del canal iónico que la genera permite una corriente positiva entrante, por lo que la Ih es una corriente despolarizante (Doan and Kunze, 1999). Temprano en la década del 90 se descubrió que la Ih está implicada en el control y la modulación de la actividad rítmica de los circuitos neurales (Leresche et al., 1990, McCormick and Pape, 1990). Posteriormente, numerosas publicaciones han postulado el rol de esta corriente en la determinación del potencial de reposo (Lamas, 1998, Doan and Kunze, 1999, Nolan et al., 2007), en el control de la frecuencia de disparos de potenciales de acción (Neuhoff et al., 2002, Okamoto et al., 2006) y en la transmisión sináptica e integración dendrítica (Magee, 1999, Beaumont and Zucker, 2000, George et al., 2009).

 

Biología molecular del canal HCN
Los canales HCN (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channels) son las proteínas membranales responsables de conducir la corriente Ih. Estos canales están expresados en todo el sistema nervioso (Santoro et al., 2000, Notomi and Shigemoto, 2004). Se ha descubierto que la arquitectura molecular de estos canales influye grandemente en las propiedades biofísicas de la corriente.

Los canales HCN son tetrámeros compuestos por cuatro subunidades (Figura 1). HCN1-4  son isoformas del gen HCN (Santoro et al., 2000). Un solo canal HCN puede estar compuesto de cuatro monómeros que expresen una sola isoforma (homómeros) o que expresen dos o más isoformas a la vez (heterómeros). Cada monómero posee seis dominios transmembranales, un sensor de carga y un dominio intracelular que enlaza nucleótidos cíclicos (CNBD), poseyendo mayor afinidad por AMP cíclico (cAMP) (Wainger et al., 2001, Kusch et al., 2012).

Los canales HCN pueden ensamblarse como tetrámeros (compuestos de una isoforma) o dos o más isoformas. La composición de la subunidad del canal influye en la cinética, dependencia de voltaje de la activación de la Ih y modulación por cascadas de segundos mensajeros que implican cAMP (Wainger et al., 2001, Kusch et al., 2010). En los canales HCN, la unión directa de cAMP al dominio citoplasmático permite que los canales abran de manera más rápida y completa (Wainger et al., 2001). Por ejemplo, los canales compuestos por la subunidad HCN1 tienen una cinética de activación más rápida en comparación con las otras isoformas.

Además, los canales compuestos por las isoformas HCN2 y/o HCN4 muestran gran sensibilidad a cAMP en comparación con HCN1 y HCN3 (Santoro et al., 2000, Wainger et al., 2001, Kusch et al., 2010). La afinidad por cAMP es de importancia considerando que muchos neurotransmisores trabajan y modulan la actividad neuronal mediante cascadas de segundos mensajeros. En el caso de los canales HCN, un alza en los niveles de cAMP intracelulares implica  un cambio positivo en la dependencia de voltaje para la apertura del canal. Es decir, la corriente estará más activa a potenciales más positivos en presencia de cAMP. Por lo tanto la composición de la subunidad de estos canales juega un papel importante en las propiedades biofísicas de la corriente Ih.

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