La vía rápida de la aterosclerosis
- netmd
- 16 de octubre de 2017
- Cardiología
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El envejecimiento se asocia con un aumento en la frecuencia de mutaciones somáticas en células hematopoyéticas. Varias de estas recurrentes alteraciones que incluyen las acontecidas en genes codificantes para enzimas modificadoras epigenéticas como TET2, promueven la expansión de células sanguíneas anómalas. Esta hematopoyesis clonal se correlaciona con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. En recientes estudios se dilucidaron los efectos de la expansión de células mutantes TET2 en ratones propensos a la aterosclerosis que carecen del receptor de la lipoproteína de baja densidad. Se observó que la reconstitución de la médula ósea con células deficientes en TET2 era suficiente para su expansión clonal potenciando el incremento del tamaño de placas ateroscleróticas. Los macrófagos TET2 deficientes exhibieron un aumento en la secreción de interleuquina-1β y del complejo inflamosoma lo que apoya la hipótesis de que las mutaciones somáticas en TET2 juegan un papel causal en la aterosclerosis.
Macrófagos mutantes
El envejecimiento es un importante factor de riesgo para una condición llamada aterosclerosis, en la que el colesterol se acumula en las arterias en forma de placas. Cuando las placas sufren inflamación, se pueden romper o erosionar, lo que conduce a la formación de coágulos de sangre que ocluyen las arterias y causan ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares (ACV). Un posible factor causal es la hematopoyesis clonal – un fenómeno en que surgen mutaciones en células troncales hematopoyéticas formadoras de la sangre (HSC), evento producido durante el envejecimiento y que promueve la proliferación de poblaciones de células sanguíneas portadoras de estas mutaciones a expensas de linajes celulares de tipo silvestre. Sin embargo, la manera en que este fenómeno podría causar aterosclerosis no se ha dilucidado. En un reciente artículo (Science. 2017 Feb 24;355(6327):842-847) Fuster y sus colegas esbozaron una vía por la que la deficiencia del gen Tet2 puede originar aceleradamente la patología a través de hematopoyesis clonal en ratones.
En 2014, un estudio (N Engl J Med. 2014 Dec 25;371(26):2488-98) reveló que las mutaciones que causan la hematopoyesis clonal ocurren en más de un 10% de las personas mayores de 70 años. Tales mutaciones eran más comunes en genes como TET2, el que codifica para proteínas que modulan la adición o eliminación de modificaciones moleculares en el ADN para alterar la expresión génica. Otros genes frecuentes donde ocurrían, era en genes que codifican proteínas reguladores de señalización celular. Estas anomalías promueven la auto-renovación de las HSC y la proliferación de monocitos y neutrófilos portadores de mutaciones, los que surgen a partir de sus precursoras HSC. El estudio encontró una fuerte asociación entre mutaciones y un aumento del riesgo de cáncer de la sangre. Pero las mutaciones también estaban relacionadas con una mayor mortalidad general, lo que refleja en gran medida un elemento aumento de ataques cardíacos y ACV.
La actividad de la proteína TET2 conduce a la eliminación de grupos metilo a partir de una forma modificada de la base citosina del ADN. Por lo tanto, la deficiencia de TET2 resulta en el aumento de la metilación del ADN, lo que altera la expresión de un espectro de genes implicados en el desarrollo de tumores. Fuster y sus colegas investigaron el papel de esta proteína en la aterosclerosis mediante el uso de un modelo de ratón de hematopoyesis clonal. Mezclaron las células de médula ósea que carecen de Tet2 y células de tipo salvaje en una proporción de 10% a 90%, para imitar la configuración en la que ocurre la hematopoyesis clonal en personas de edad avanzada. Luego, los autores trasplantaron estas células en ratones que habían sido genéticamente diseñados para ser propensos a la aterosclerosis y que habían sido Irradiados por lo que carecían de su propias células de la médula ósea.
