La vía rápida de la aterosclerosis

 

Como se encontró en un estudio anterior (Blood. 2011 Oct 27;118(17):4509-18), las células deficientes en Tet2 eran mucho más abundantes que las células de tipo silvestre en la médula ósea y la sangre de estos ratones, lo que indica que la hematopoyesis clonal estaba ocurriendo. A pesar de un aumento de la auto-renovación de las HSC, el total de células blancas de la sangre fueron normales, como se ve en ratones y humanos que portan mutaciones en Tet2. Sin embargo, animales de trasplante mixto exhiben aterosclerosis acelerada en comparación con ratones que solamente habían recibido células de tipo silvestre.

La hipótesis de Fuster y sus colegas propuso que esta aceleración podría ser el resultado de alteraciones en un subconjunto específico de células inmunes llamadas macrófagos. Estas células, derivadas a partir de monocitos, incorporan formas modificadas de lipoproteínas de baja densidad y promueven inflamación en arterias ateroscleróticas. Para probar su teoría, los autores eliminaron Tet2 específicamente en los macrófagos, y esto de nuevo condujo a una aterosclerosis acelerada. En concordancia con trabajos previos, cuando los investigadores cultivaron macrófagos deficientes en Tet2 in vitro, observaron una sobrerregulación de muchas proteínas proinflamatorias secretadas. Sin embargo, la examinación in vivo de las placas sugirió un rol predominante para una clase de estas proteínas: interleuquina 1β (IL-1β).

IL-1β se produce inicialmente como una proteína precursora que se activa a través de escisión por la caspasa 1 en una estructura subcelular llamada inflamasoma. La activación del inflamasoma es un proceso de dos pasos: en el primero, hay un aumento de la producción de de ARN mensajero de IL-1β y de genes que codifican componentes del inflamasoma; esto es seguido por una segunda señal que induce la activación del inflamasoma. Fuster y sus colegas mostraron que en la fase inicial se daba un incremento de macrófagos deficientes en Tet2 en comparación con los controles. Además, cuando los autores trataron las células con ATP o con cristales de colesterol (segunda señal para la activación del inflamasoma que probablemente se presenta durante la aterosclerosis), se observó un aumento de la activación de caspasa 1 y de secreción de IL-1β.

De acuerdo con estos hallazgos, los niveles de una molécula cuya expresión está regulada por IL-1β – la proteína P-selectina – eran elevados en células endoteliales (que bordean las paredes de las arterias) en ratones sometidos a un trasplante mixto en comparado con controles de tipo salvaje. La P-selectina recluta monocitos hacia placas ateroscleróticas dando origen a más macrófagos, aumentando la inflamación y la eventual ruptura de la placa. Fuster y sus colegas demostraron que el reclutamiento de monocitos fue mayor en los ratones que carecían de Tet2 en macrófagos. Por último, los autores demostraron que un inhibidor del inflamasoma bloquea el aumento de la secreción de IL-1β y de la aterosclerosis en ratones deficientes en Tet2. En conjunto, estos datos demuestran que el desarrollo de la aterosclerosis se acelera por mutaciones en Tet2 que conducen a una hematopoyesis clonal y a la activación de inflamosomas IL-1ß en los macrófagos.

 

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