La vitamina D regula la inmunidad contra el cáncer dependiente del microbioma

La relación entre los niveles de vitamina D y distintas enfermedades, y en especial el cáncer, ha generado un gran interés en los últimos años, tanto a nivel científico como entre la población general. La vitamina D es un micronutriente que juega un papel importante tanto en la inmunomodulación como en la modulación de la microbiota. El término vitamina D incluye tanto la vitamina D3 (colecalciferol), derivada de alimentos de origen animal y producida por la piel en respuesta a la radiación ultravioleta, y vitamina D2 (ergocalciferol), derivada de las plantas y hongos. Ambas formas se convierten a nivel hepático fundamentalmente en 25-hidroxivitamina D, que posteriormente se convierte a nivel renal en 1,25-hidroxivitamina D, forma que ya puede unirse al receptor celular para activar la regulación de los genes de respuesta a la vitamina D. Tanto el metabolito activo como sus formas inactivas se unen a nivel sanguíneo a la proteína de unión a la vitamina D, la GC-globulina. Esta GC-globulina actúa como un reservorio de vitamina D, al tener una gran afinidad por la vitamina D, especialmente en su forma de 25-OHD, secuestrándolo de los tejidos Se ha estudiado mucho la relación entre la vitamina D y el cáncer, con estudios que evidencian que la vitamina D podría reducir la proliferación de las células tumorales, promover la apoptosis, reducir la angiogénesis y dificultar la actividad protumoral de los fibroblastos asociados al cáncer. Aunque diversos estudios objetivan una relación entre niveles altos de vitamina D y una menor incidencia de cáncer de colon, mama, próstata o páncreas, así como una mejor supervivencia, los datos no son concluyentes. Se desconoce el impacto real de la vitamina D en el desarrollo del cáncer, y si esta interrelación se media a través del sistema inmune o el microbioma. La presentación de los antígenos tumorales por las células dendríticas es un paso crítico para la estimulación de las células T CD8+ citotóxicas. Se postula que la GC-globulina podría actuar como una barrera para la respuesta de células T, evitando la actividad de la inmunidad antitumoral.

Hallazgos

Los ratones deficientes en GC-globulina presentan una resistencia a los tumores inmunomediada y reversible: En líneas celulares de melanoma BRAFV600E, se objetivó una mayor infiltración intratumoral por células T CD4+ activadas y CD8+ en ratones con deficiencia en la GC-globulina (Gc-/-) en comparación con aquellos GC-suficientes. Se objetivó asimismo una mayor respuesta al tratamiento con inhibidores del checkpoint inmune en estos ratones Gc-/-, tanto con anti-PD-1 como con anti-CTLA4. Por tanto, los ratones con depleción de GC-globulina presentaron una mayor resistencia a los tumores implantados mediante la actividad de T CD8+ y mayor respuesta a la inmunoterapia. Se intentó controlar las posibles diferencias en la microbiota entre los ratones Gc-/- y los controles Gc+/+ manteniéndoles en la misma jaula desde el nacimiento. Se objetivó que los ratones Gc+/+ que convivieron con los ratones Gc-/- adquirieron el mismo fenotipo de resistencia tumoral que sus compañeros de jaula Gc-/-. Esta resistencia antitumoral “transmisible” era reversible, ya que los ratones Gc+/+ que convivían desde el nacimiento con los ratones Gc-/- tenían menor control de sus tumores cuando se les separaba durante al menos un mes antes de la implantación tumoral. Estos datos sugieren que los ratones Gc-/- y Gc+/+ experimentan cambios en su microbiota, afectando a su capacidad de controlar el crecimiento tumoral. Además, este componente de microbiota con actividad antitumoral se puede transmitir a través de la coprofagia en ratones. Esto se corroboró al realizar un trasplante fecal de ratones Gc-/, y se objetivó cambios en la respuesta antitumoral tras dosis de ciertos antibióticos como la vancomicina, metronidazol o neomicina. No se objetivaron datos de inflamación intestinal o cambios histológicos en los ratones Gc-/-, y no se objetivaron cambios significativos en el tejido linfoide intestinal, permeabilidad intestinal, leucocitos, y composición inmune de la lamina intestinal entre ratones Gc-/- y los controles Gc+/+, salvo por un descenso en los niveles de CD4+ productoras de IL-17 en el intestino delgado y de células T CD4+ y células T reguladoras en el colon. Estos hallazgos sugieren que la microbiota de los ratones Gc-/- no altera la función barrera ni la inmunidad de la mucosa. Para confirmar el papel del sistema inmune en la resistencia a los tumores transplantables transmisible mediante trasplante fecal, se realizó en ratones con deficiencia de células B y T, sin objetivar un beneficio en la resistencia a los tumores. Esto mismo se objetivó al realizarlo en ratones con deficiencias en la presentación por el complejo mayor de histocompatibilidad.

Disponibilidad de vitamina D y resistencia transmisible a tumores:

Se objetivó que los ratones Gc-/- presentaban niveles plasmáticos reducidos de vitamina, indicando una redistribución a los tejidos. Se evaluó la depleción de vitamina D mediante la dieta tanto en ratones Gc-/- como en controles, objetivando que se anulaba por completo la habilidad de los ratones Gc-/- a resistir a los tumores trasplantados. Por el contrario, la suplementación en vitamina D se asoció con un menor crecimiento tumoral en los ratones wild-type Gc+/+, prácticamente comparable con los ratones Gc-/-. Estos últimos experimentaron una mayor resistencia a los tumores con una dieta rica en vitamina D3. Estos datos sugieren que una mayor disponibilidad de vitamina D, ya sea por pérdida de GC-globulina o por suplementación en la dieta, promueve una resistencia al crecimiento de tumores trasplantados en ratones. Se evaluó posteriormente el papel de la microbiota en este mecanismo de resistencia a tumores, objetivando que la suplementación de vitamina D no se asociaba con mayor resistencia a tumores en ratones deplecionados de gérmenes. En esta misma línea, el trasplante fecal de ratones Gc-/- no se asociaba con este mismo efecto antitumoral cuando los ratones seguían una dieta pobre en vitamina D o habían recibido antibióticos previamente. Estos resultados establecen por tanto que niveles altos de vitamina D favorecen una microbiota que aumenta la inmunidad antitumoral, y que este efecto se puede transmitir mediante trasplante fecal, siempre y cuando se garanticen unos niveles suficientes de vitamina D. Se objetivó que la disponibilidad de vitamina D se asoció con una mayor abundancia de B. fragilis y una reducción de P. brevis.

Discusión

Este estudio preclínico refleja la interrelación entre la dieta, microbioma y sistema inmune y su relación con la respuesta antitumoral en ratones. Se objetiva que niveles altos de vitamina D, ya sea por depleción de GC-globulina o por un aporte en la dieta, alteran la microbiota intestinal promoviendo la inmunidad frente al cáncer. En concreto, los niveles de vitamina D parecen regular la abundancia y propiedad metabólicas de B. fragilis, un bacteroide anaerobio que forma parte del microbioma normal tanto de ratones como de humanos. Este bacteroide ya se ha asociado previamente con una respuesta antitumoral favorable en pacientes tratados con anti-CTLA4, al contrario que las especiales Prevotella. Parece que la suplementación de vitamina D se asocia con una mayor presencia de B. fragilis y un ratio B.fragilis/Prevotella más favorable.

Conclusión

Este estudio objetiva por tanto que existe una relación entre niveles de vitamina D y respuesta inmune antitumoral. Una mayor disponibilidad de vitamina D promueve una resistencia al crecimiento de tumores trasplantados en ratones, mediado por cambios en la microbiota que favorecen la inmunidad antitumoral. Este efecto se puede transmitir mediante trasplante fecal, siempre y cuando se garanticen unos niveles suficientes de vitamina D.

Comentario realizado por la dra. isabel echavarría, secretaria científica de SEOM

Autores: Giampazolias E, Pereira da Costa M, Lam KC et al

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Pág. 81

https://seom.org/images/REVISTA_152_PLS_SIN_ANUNCIOS.pdf

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