Lipodistrofia parcial adquirida y glomerulopatía C3: la desregulación del sistema del complemento como mecanismo común
- netmd
- 16 de agosto de 2018
- Nefrología
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Resumen
La activación de la vía alternativa del complemento interviene en el desarrollo de varias enfermedades renales, como el síndrome hemolítico urémico atípico o la glomerulopatía C3. En esta última enfermedad un elevado porcentaje de los pacientes presentan niveles circulantes de un autoanticuerpo denominado C3NeF, causante de la desregulación del complemento a nivel sistémico. En ciertos casos, la presencia de este anticuerpo se asocia con alteraciones en el tejido adiposo, causando lipodistrofia parcial adquirida (síndrome de Barraquer-Simons), una enfermedad ultra-rara que afecta a la distribución del tejido adiposo subcutáneo y que comienza principalmente durante la infancia. Estos pacientes, además de poder presentar los problemas metabólicos asociados al defecto en el tejido adiposo, presentan hipocomplementemia C3 junto con la presencia de C3NeF y, en un 25% de los casos desarrollan una glomerulopatía C3. Aunque se sabe desde hace tiempo cómo la desregulación del sistema del complemento afecta al riñón, se desconoce de forma precisa cómo lo hace en el tejido adiposo; no obstante, su relación está bastante clara. En este artículo se va a describir la relación del sistema del complemento con la biología del tejido adiposo y su patogenia reflejada a partir de la lipodistrofia parcial adquirida.
Introducción
El sistema del complemento es un componente fundamental de la inmunidad innata, donde juega un papel crucial en la defensa contra infecciones, la eliminación de células apoptóticas, el procesamiento de inmunocomplejos y la modulación de la inmunidad adaptativa. El complemento es un complejo sistema molecular capaz de disparar señales de alarma ante la presencia de agentes extraños al organismo, de discriminar componentes propios y extraños y, mediante un sistema de etiquetado molecular, de identificar estos últimos para su eliminación por opsonofagocitosis o su destrucción mediante lisis celular directa. La activación del complemento tiene lugar a través de 3 vías de activación distintas: la vía clásica, la vía alternativa y la vía de las lectinas (fig. 1). Estas 3 vías, estrechamente relacionadas filogenéticamente, se diferencian en sus mecanismos de activación y en las etapas iniciales, pero todas ellas confluyen en la formación de complejos enzimáticos multimoleculares responsables de la activación del componente C3, denominados convertasas de C31.
La vía clásica se activa principalmente por la unión de C1q a complejos antígeno-anticuerpo y la activación de la vía de las lectinas ocurre fundamentalmente por el reconocimiento de grupos manosa característicos de superficies bacterianas. La activación de estas 2 vías da lugar a la generación de un complejo proteico con actividad enzimática: la convertasa de C3 de la vía clásica/de las lectinas (C4b2b) capaz de activar la molécula de C3, escindiéndola en C3a y C3b.
La vía alternativa es constitutivamente activa, debido a la activación espontánea de C3 en plasma a través del mecanismo «tick-over». La activación de C3 genera los fragmentos C3a y C3b, pudiéndose asociar este último al factor B (FB) para formar la convertasa de C3 de la vía alternativa (C3bB) en estado inactivo. Cada complejo C3bB pasa a su estado activo por medio del corte proteolítico que ocasiona el factor D (FD) sobre FB, originando así los fragmentos Ba y Bb. El complejo resultante, C3bBb, es capaz de amplificar el sistema por medio de un feedback positivo para generar en muy poco tiempo miles de moléculas de C3b1. La convertasa C3bBb que se forma es inestable y requiere estabilizarse por medio del regulador positivo, properdina, el cual incrementa la vida media de este complejo multimolecular y sirve como un foco para la amplificación local del complemento2. Cuando una molécula de C3b se incorpora a una convertasa de C3 se origina la convertasa de C5, capaz de cortar C5 generando C5a, una potente anafilotoxina, y C5b que actúa como iniciador en superficies celulares para conformar junto a C6, C7, C8 y C9 el complejo de ataque a la membrana (C5b9).
La rápida y efectiva disociación del complejo C3bBb y la inactivación de C3b es un paso crítico para la homeostasis del complemento y prevenir el daño sobre superficies o tejidos propios cuando se activa. Estas funciones son llevadas a cabo por una serie de proteínas reguladoras solubles (factor H y factor I) y de membrana (MCP, DAF, CR1 y CD59) (fig. 1). La importancia de la integridad de este sistema se pone de manifiesto porque las deficiencias de alguno de sus componentes pueden causar afecciones importantes que pueden llegar a ser letales. También los problemas surgen por una regulación ineficiente lo que puede ocasionar activación indiscriminada y generación de fragmentos circulantes o lesiones en tejidos3.
Uno de los tejidos que más se ve afectado por una desregulación del sistema del complemento es el riñón. El glomérulo es muy sensible a los efectos inflamatorios como consecuencia de la activación del complemento tanto a nivel sistémico como a nivel local en superficies. Las 2 afecciones que más comúnmente se han visto relacionadas con alteraciones del sistema del complemento son la glomerulopatía C3 (C3G) y el síndrome hemolítico urémico atípico (aHUS). En ambos casos, se han encontrado mutaciones en genes de componentes o reguladores de la vía alternativa, cuyo efecto provoca que la activación de esta vía no pueda ser controlada y el tejido se vea afectado4. Además de las mutaciones, existen autoanticuerpos directamente relacionados con la aparición de estas enfermedades, los cuales tienen un efecto negativo en la correcta regulación de la vía alternativa5. Unos de los autoanticuerpos más conocidos es el factor nefrítico de C3 (C3NeF), un anticuerpo que es capaz de unirse con elevada afinidad a la convertasa de C3 de la vía alternativa (C3bBb) haciendo que sea notablemente más estable y se alargue su vida media (fig. 2). Este anticuerpo es muy común en la C3G, encontrándose en un 80% de los pacientes con enfermedad por depósitos densos y en un 40-50% de los pacientes con glomerulonefritis C36.
Otra situación patológica donde C3NeF es altamente prevalente es en la lipodistrofia parcial adquirida (también conocido como síndrome de Barraquer-Simons), un trastorno extremadamente raro del tejido adiposo subcutáneo, donde un 25% de los pacientes desarrollan una C3G a medio-largo plazo7. En este artículo se va a hacer una revisión del papel del sistema del complemento en la biología del tejido adiposo y en la patogenia de la lipodistrofia parcial adquirida, así como su relación con la C3G, y en último lugar se discutirán las pautas terapéuticas existentes, incluida la terapia anticomplemento
FERNANDO CORVILLOa,b, MARGARITA LÓPEZ-TRASCASAa,b,c,
a Unidad de Inmunología, Hospital Universitario La Paz, IdiPAZ, Madrid, España
b Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBERER U754), Madrid, España
c Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España
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