Los blancos moleculares de rapamicina

 

La identificación y secuenciación de los genes TOR1 y TOR2 reveló que los genes son altamente homólogos y codifican proteínas grandes con similitud con una clase de quinasas lipídicas, llamada fosfoinositida 3-quinasas o fosfoinositol 3-quinasas (PI3Ks), que habían sido descubiertas unos años antes. Estudios independientes de tres grupos, seguidos de cerca, utilizaron complejos de rapamicina – FKBP12 para purificar bioquímicamente las proteínas diana en células de mamíferos.

Cada uno de estos estudios dio como resultado la misma proteína de mamífero, con un alto grado de similaridad de secuencia respecto TOR1 y TOR2 de levaduras; fue apodada como el blanco de mamíferos de la rapamicina (mTOR). Es importante destacar que las mutantes resistentes a la rapamicina tuvieron mutaciones puntuales que afectaron un residuo altamente conservado en el dominio de unión FKBP12- rapamicina (FRB) de la proteína TOR que se requiere para la captación de rapamicina.

A pesar de su homología con PI3K, las proteínas TOR se han establecido como proteínas serina – treonina quinasas, que contienen un amplio rango de sustratos. Considerando que los metazoos típicamente tienen sólo una proteína TOR, la existencia de TOR1 y TOR2 en la levadura, facilitó el reconocimiento por parte de los investigadores de dos complejos TOR funcional y físicamente distintos (TORC1y TORC2), siendo solo TORC1 sensible a rapamicina. Esta es una característica conservada, con mTOR como el componente central de los complejos ortólogos en todas las células de mamíferos.

Desde su innovador descubrimiento, las proteínas TOR que tienen ortólogos en los cuatro reinos eucarióticos, han sido objeto de miles de estudios que han revelado la central función de las proteínas en la transmisión de señales de crecimiento desde nutrientes y factores endocrinos hasta procesos celulares subyacentes al crecimiento celular y proliferación. El desciframiento de una gran red de señalización que converge en el complejo TOR sensible a rapamicina, mTORC1, ha demostrado que está íntimamente ligado a la fisiología y patología en humanos.

Los usos aprobados y las pruebas continuas de los inhibidores de mTOR en la clínica reflejan un aumento creciente de la sofisticada comprensión de esta red, que está formada por muchos componentes que están disfuncionales en tumores y síndromes de sobrecrecimiento, así como también en  trastornos neurológicos y cánceres esporádicos. Enfermedades pleiotrópicas como el complejo de esclerosis tuberosa, que es causada por mutaciones que afectan a un regulador negativo clave de mTORC1, el complejo proteico TSC, ilustra la amplitud de las manifestaciones que pueden resultar de la señalización incontrolada de mTORC1, incluyendo tumores generalizados, epilepsia y autismo. Por último, existe un gran interés en dirigirse a mTOR para combatir enfermedades relacionadas con el envejecimiento y la edad, debido a que la inhibición de mTORC1 con rapamicina o a través de la dieta se ha encontrado que prolonga la duración de lavida útil de los organismos, desde la levadura hasta los ratones.

 

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