Los datos del tratamiento combinado con Imbruvica®▼ (ibrutinib) procedentes de dos estudios y el análisis integrado a largo plazo, presentados en la ASH 2019, demuestran la eficacia y la seguridad en el tratamiento de primera línea de la leucemia linfocít

Los datos de seguimiento del estudio de fase 3 E1912 (resumen n.º 33) en el que se evaluó el uso de ibrutinib en combinación con rituximab en comparación con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) demostraron que se mantenían las diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) [1] no tratados previamente (de 70 años o menos).

Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ha anunciado los datos combinados procedentes de dos estudios y un análisis integrado a largo plazo en el que se evalúa el uso de Imbruvica® (ibrutinib) para el tratamiento de pacientes con LLC no tratados previamente. Los resultados del análisis con un seguimiento de 48 meses del estudio clínico de fase 3 E1912 indicaron una diferencia estadísticamente significativa en la SLP y la SG con ibrutinib más rituximab en comparación con una pauta de quimioinmunoterapia de referencia con FCR1. Además, el último análisis integrado de los estudios de fase 3 RESONATETM (PCYC-1112) y RESONATETM-2, estudios (PCYC-1115/1116) en los que se investigó el uso de ibrutinib en monoterapia en LLC, notificó hasta un máximo de seis años de seguimiento, una SLP, SG y tasas de respuesta que mejoraron al utilizar ibrutinib en las primeras líneas de tratamiento2. Durante esta extensión del seguimiento, ibrutinib fue tolerado en todas las líneas de tratamiento con un 19 % de pacientes que interrumpieron el tratamiento por efectos adversos (EA)2.

Además, los resultados presentados del estudio de fase 2 CAPTIVATE indicaron que los pacientes que recibieron ibrutinib más venetoclax como tratamiento limitado en el tiempo lograron tasas elevadas de EMRi en sangre periférica (75 % de los pacientes) y médula ósea (72 % de los pacientes)3.

Estos nuevos resultados de los estudios E1912, RESONATE/RESONATETM-2 y CAPTIVATE se presentaron en el congreso anual de la American Society of Hematology (ASH) de 2019.

“Nos complace ver los resultados del seguimiento del ensayo de fase 3 E1912, en el que se ha demostrado que el uso en investigación de ibrutinib más rituximab prolonga la SG en pacientes con LLC no tratados previamente. Además, con el análisis integrado de los estudios en fase 3 RESONATE y RESONATE-2, se demostró que ibrutinib presenta un beneficio sobre la SG en pacientes no tratados y en recaída, con mejores resultados en las primeras líneas de tratamiento”, señaló el Dr. Craig Tendler, Vicepresidente de Desarrollo Clínico y Asuntos Médicos Globales, Oncología, Janssen Research & Development, LLC. “También estamos muy ilusionados al ver los primeros datos de EMR de la pauta de duración fija de ibrutinib más venetoclax en el ensayo de fase 2 CAPTIVATE, en el que se comunicó una tasa elevada de EMR indetectable a los 15 meses tanto en sangre periférica como en médula ósea”.

“Los datos presentados en ASH se suman al sólido conjunto de datos que respaldan la seguridad y la eficacia de ibrutinib como tratamiento de primera línea, en monoterapia o en combinación con otros tratamientos”, declaró el Dr. Patrick Laroche, Director del Área Terapéutica de Hematología en Europa, Oriente Medio y África (EMEA), Janssen-Cilag. “Dado que la quimioterapia no es adecuada para todos los pacientes, se siguen necesitando alternativas terapéuticas no quimioterápicas y nos comprometemos a explorar varias pautas de combinación basadas en ibrutinib”.

E1912 fue una extensión del seguimiento del uso en investigación de ibrutinib más rituximab en comparación con FCR en pacientes con LLC de 70 años o menos (resumen n.º 33)1

Se presentaron además los datos de los resultados a más largo plazo del ensayo clínico de fase 3 E1912, diseñado y realizado por el ECOG-ACRIN Cancer Research Group (ECOG-ACRIN) y promovido por el National Cancer Institute (NCI), que forma parte de los National Institutes of Health. Como ya se ha descrito en anteriores análisis de los datos, en el estudio se evaluó a 354 pacientes con LLC de 70 años o menos no tratados previamente que fueron asignados aleatoriamente para recibir ibrutinib y rituximab o seis ciclos de FCR intravenoso cada 28 días1.

Tras una mediana de seguimiento de 48 meses, el 73 % de los pacientes del grupo de ibrutinib más rituximab seguían con el tratamiento con ibrutinib, con una mediana de tiempo en tratamiento de 43 meses1. Se observaron beneficios en la SLP en el grupo de ibrutinib más rituximab en comparación con el grupo de tratamiento con FCR (razón de riesgos instantáneos [RRI] = 0,39; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,26-0,57; p < 0,0001)1. El beneficio en la SG también se siguió viendo en el grupo de ibrutinib más rituximab (RRI = 0,34; IC del 95 %, 0,15-0,79; p = 0,009)1.

Se observaron efectos adversos (EA) de grado 3 o superior relacionados con el tratamiento en el 70 % de los pacientes del grupo de ibrutinib más rituximab frente al 80 % del grupo de FCR (razón de posibilidades [RP] = 0,56; IC del 95 %, 0,34-0,90; p = 0,013)1.

Cohorte de EMR del estudio de fase 2 CAPTIVATE a tratamiento con la combinación de ibrutinib más venetoclax en pacientes con LLC no tratada previamente (resumen n.º 35)3

En el ensayo clínico de fase 2 CAPTIVATE (PCYC-1142) se evaluó a 164 pacientes menores de 70 años (mediana de edad de 58 años) con LLC no tratada previamente3. Los pacientes recibieron ibrutinib en monoterapia como tratamiento inicial durante tres ciclos, seguidos de 12 ciclos de tratamiento combinado con ibrutinib más venetoclax3. La EMR se evaluó en sangre periférica (SP) después de 6, 9 y 12 ciclos y en médula ósea (MO) después de 12 ciclos de ibrutinib más venetoclax3.

“Los nuevos resultados del estudio CAPTIVATE demostraron que la pauta totalmente oral de ibrutinib en monoterapia seguido de ibrutinib y venetoclax combinados en pacientes con LLC no tratados previamente, logró tasas prometedoras de enfermedad mínima residual indetectable, un indicador importante de respuesta profunda”, declaró el Dr. Constantine Tam, hematólogo y responsable del grupo de enfermedades, linfoma de bajo grado y LLC, en el Peter MacCallum Cancer Centre, Victoria, Australia e investigador principal del estudio. “Esperamos seguir investigando el perfil de eficacia y seguridad de esta pauta y su potencial para ofrecer una opción de duración limitada en el tratamiento de primera línea de la LLC”.

Los resultados demostraron que se logró EMRi, definida como menos de una célula de LLC por 10.000 leucocitos (ERM < 0,01 %) mediante citometría de flujo, en cualquier momento después del momento basal en sangre periférica en el 75 % de los pacientes (122 de 163 pacientes) y en médula ósea en el 72 % (111 de 155 pacientes)3. Las tasas elevadas de EMRi en médula ósea fueron uniformes en todos los subgrupos de alto riesgo, entre ellos, los pacientes con del(17p); del(17p) o mutación de TP53; del(11q); cariotipo complejo y estado de IGHV sin mutación. En los pacientes con EMRi en sangre periférica con muestras de médula ósea emparejadas, el 93 % de los pacientes tenía EMRi tanto en sangre periférica como en médula ósea. Tras una mediana de seguimiento de 14,7 meses, tres pacientes (2 %) experimentaron progresión de la enfermedad3,4.

Los EA más frecuentes de cualquier grado (en el 20 % o más de los pacientes) fueron diarrea (31 %) y artralgia (22 %) durante el tratamiento con ibrutinib solo, y diarrea (60 %), neutropenia (40 %), náuseas (34 %), infección de las vías respiratorias superiores (24 %) y cansancio (20 %) durante el tratamiento con ibrutinib más venetoclax. Se produjeron EA que motivaron reducciones de la dosis en el 20 % de los pacientes en total. Los EA que motivaron la suspensión del tratamiento fueron poco frecuentes y afectaron al 7 % de los pacientes en total (ibrutinib: 5 %; venetoclax: 4 %)3,4.

Los resultados de la cohorte de suspensión del tratamiento aleatorizada guiada por la EMR y de la cohorte de duración fija del ensayo clínico CAPTIVATE se están evaluando más a fondo y se presentarán en un futuro congreso médico.

Ibrutinib, el primer inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton (BTK) de su clase, ha sido desarrollado y comercializado conjuntamente por Janssen Biotech, Inc. y Pharmacyclics LLC, una empresa de AbbVie.

Referencias:

 [1] Shanafelt TD, Wang V, Kay NE, Hanson CA, O’Brien SM, Barrientos JC, Jelinek DF, Braggio E, Leis JF, Zhang CC, Coutre S. Ibrutinib and Rituximab Provides Superior Clinical Outcome Compared to FCR in Younger Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Extended Follow-up from the E1912 Trial. ASH 2019 Oral Presentation. Abstract #33.

[2] Barr PM, Tedeschi A, Munir T, Hillmen P, Woyach J, Byrd JC, Ghia P, Mulligan S, Dai S, Amaya-Chanaga C, Dean JP. Using Ibrutinib in Earlier Lines of Treatment Results in Better Outcomes for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma. Results from the MRD Cohort of the Phase 2 CAPTIVATE Study. ASH 2019 Poster Presentation. Abstract #3054.

[3] Tam CS, Siddiqi T, Allan JN, Kipps TJ, Flinn IW, Kuss BJ, Opat S, Barr PM, Tedeschi A, Jacobs R, Badoux XC. Ibrutinib (Ibr) Plus Venetoclax (Ven) for First-Line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)/Small Lymphocytic. ASH 2019 Oral Presentation. Abstract #35

[4] Tam CS, Siddiqi T, Allan JN, Kipps TJ, Flinn IW, Kuss BJ, Opat S, Barr PM, Tedeschi A, Jacobs R, Badoux XC. Ibrutinib (Ibr) Plus Venetoclax (Ven) for First-Line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)/Small Lymphocytic Lymphoma (SLL): Results from the MRD Cohort of the Phase 2 CAPTIVATE Study. Abstract #35. Available at: https:// ash.confex.com/ ash/ 2019/ webprogram/ Paper121424.html. Last accessed December 2019 (enlace).

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