LRBA en el sistema de endomembranas

Resumen

Las mutaciones bi-alélicas en LRBA (del inglés, Lipopolysaccharideresponsive and beige-like anchor protein) conllevan a una inmunodeficiencia primaria con características clínicas que abarcan desde hipogamaglubulinemia y síndrome linfoproliferativo hasta una enfermedad inflamatoria intestinal y manifestaciones autoinmunes heterogéneas. Se ha demostrado que la deficiencia de LRBA afecta el tráfico vesicular, la autofagia y la apoptosis pudiendo generar alteraciones en la regulación de varios procesos importantes para la inmunidad. En esta revisión discutiremos la relación de LRBA con el sistema endovesicular en el contexto del tráfico de receptores, la autofagia y la apoptosis. Estos mecanismos de homeostasis son inherentes a todas las células y no están limitados a las células del sistema inmune, están involucrados en procesos fisiológicos y patológicos, como la embriogénesis o la transformación tumoral. El entendimiento de la función de LRBA permitirá avanzar en la identificación de los posibles blancos farmacológicos para manipular estos procesos.

Introducción

Se han reportado más de 400 genes que afectan cuantitativa y/o cualitativamente y de manera sintomática el sistema inmune1 . Entre estos se encuentra LRBA (del inglés, Lipopolysaccharideresponsive and beige-like anchor protein); las mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en este gen, causan pérdida de la expresión de la proteína LRBA, lo que se asocia a un amplio espectro de manifestaciones clínicas e inmunológicas1 . El primer reporte sobre la deficiencia de LRBA fue realizado, en cinco pacientes procedentes de cuatro familias consanguíneas con hipogamaglobulinemia, con manifestaciones autoinmunes e infecciones recurrentes2 . Posteriormente se han publicado varios reportes de individuos con deficiencia de la proteína LRBA los cuales presentaron un espectro más amplio de manifestaciones clínicas que incluyeron: una mayor susceptibilidad a las infecciones, poliautoinmunidad, linfoproliferación y gastropatía, todo ello asociado o no a hipogamaglobulinemia3-5 . También se reportó un individuo asintomático6 . Con relación a los hallazgos inmunológicos, se observó que los linfocitos T de pacientes con deficiencia de LRBA presentaron un aumento en la apoptosis inducida por inanición o estaurosporina (un potente inhibidor de las proteinas-cinasas y activador de las caspasas) y controversialmente, una disminución en la apoptosis inducida por Fas7 . Además, se determinó en estas células una disminución en la expresión de CTLA-4 (del inglés Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4), tanto en la membrana como a nivel intracelular8 . En los linfocitos B provenientes de pacientes se observó una disminución en la producción de anticuerpos in vitro, un incremento en la apoptosis y un defecto en la autofagia tras la inanición2 . En conjunto, estos estudios sugieren que LRBA es importante para la respuesta humoral, la regulación inmune y la defensa contra las infecciones, tanto de microorganismos extracelulares como intracelulares, influenciando la supervivencia y la homeostasis de los linfocitos T y B. LRBA: características generales LRBA está localizado en el cromosoma 4q31.3, posee un tamaño de 750,839 pb y está organizado en 58 exones. La proteína posee 2,863 aminoácidos con un peso aproximado de 319 KDa (Fig. 1). En el ratón, se detectaron tres diferentes transcriptos de 1344, 836 y 787 pb que se expresan diferencialmente en los tejidos9 . Adicionalmente, la expresión del ARN mensajero (ARNm) de LRBA se incrementó entre dos y cuatro veces luego de la estimulación con lipopolisacárido (LPS) en líneas celulares9 . Esta proteína posee diferentes dominios, entre ellos el más caracterizado es el dominio BEACH (Del inglés, beige and ChediakHigashi). Este dominio, de aproximadamente 280 aminoácidos, se conserva en varias proteínas agrupadas como familia BDCP (Del inglés, BEACH domain containing proteins)10, en las cuales se localiza generalmente hacia el extremo C-terminal11,12. La función de este dominio es desconocida y su secuencia no presenta homología con ninguna proteína en la base de datos del proteoma humano11,12. Además del dominio BEACH, las BDCP comparten los dominios ConA-like (del inglés, concanavalin A-like), PH (del inglés, Pleckstrin homology) y WD40 (repeticiones de triptófano y ácido aspártico. Por su parte, el dominio DUF1088 (del inglés, domain of unknown function 1088) es compartido solo por LRBA y su parálogo Neurobeachin, lo cual podría indicar una función específica de estas dos proteínas no compartida por otros miembros de las BDCP. Además de estos dominios, LRBA parece contener un dominio VHS (del inglés, VPS (vacuolar protein sorting)-27, Hrs (hepatocyte growth factor-regulated tyrosine kinase sustrate) STAM (signal transducing adaptor molecule)13. Las posibles funciones de estos dominios se explican en la Tabla 1. Con respecto a la expresión específica de tejido, se han observado transcriptos de esta proteína principalmente en células de médula ósea, nódulo linfático, bazo, hígado fetal, placenta, riñón y páncreas por medio de RT-PCR (del inglés, Reverse transcription polymerase chain reaction) y qPCR (del inglés, quantitative polymerase chain reaction)2 . De manera interesante, la expresión de esta proteína no se limita a tejidos del sistema inmune, e incluso su expresión se ve considerablemente aumentada en tejidos provenientes de varios tipos de cáncer14. Estos hallazgos sugieren que la función de LRBA está más relacionada con mecanismos celulares básicos de crecimiento, desarrollo y supervivencia. A nivel subcelular, utilizando una sonda dirigida contra el dominio BEACH de LRBA, se observó esta proteína en el citosol, aparato de Golgi y algunos lisosomas en la línea celular de macrófagos murinos RAW267.4 estimulados con LPS9 . Además, con la utilización del microscopio electrónico, se observó que LRBA se localizó en el retículo endoplásmico, la membrana plasmática y las vesículas de endocitosis asociadas a clatrina en estas mismas células9 .

Catalina Martínez Jaramillo
Grupo de Inmunodeficiencia primaria, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia UdeA, Medellín, Colombia.
Colombia

Grupo de Inmunodeficiencia primaria, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia UdeA, Medellín, Colombia.

Claudia Milena Trujillo Vargas
Grupo de Inmunodeficiencia primaria, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia UdeA, Medellín, Colombia.
Colombia

Grupo de Inmunodeficiencia primaria, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia UdeA, Medellín, Colombia.

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http://colombiamedica.univalle.edu.co/index.php/comedica/article/view/3802/3618

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