Lupus y sinapsis interrumpidas
- netmd
- 19 de octubre de 2017
- Alergología e Inmunología Clínica
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Usando los ratones modelo, Bialas y colegas purificaron células de la microglia y secuenciaron su ARN. En comparación a los patrones de expresión observados en ratones silvestres, los ratones modelo mostraron una regulación de un amplio conjunto de genes dependientes de interferón, incluyendo aquellos relacionados con la sensibilidad al medio ambiente y la ingesta de material neuronal. En una serie de elegantes experimentos, los autores demostraron una asociación entre la activación microglial y una mayor incorporación de material neuronal, particularmente de material de las sinapsis, que forma las uniones entre dos neuronas. El uso de microscopios electrónicos permitió capturar la microglia en el acto de esta ingesta sináptica.
El número o densidad de sinapsis es reducido en los cerebros de ratones modelo lupus, en comparación a ratones silvestres. Estas anomalías podrían prevenirse bloqueando la señalización de interferón. Aunque determinar si este mecanismo causa la enfermedad en humanos sigue siendo un reto, los autores sí muestran evidencia de una amplia activación de una respuesta de interferón en microglia y otros tipos de células en los cerebros de gente con lupus. Tal vez, además de los mecanismos mediados por la microglia vistos en ratones, los humanos tienen otras células objetivos a través de los cuales el interferón puede causar enfermedad cerebral.
Estas conclusiones tienen implicaciones para la comprensión de procesos neurobiológicos básicos, y ofrecen conocimientos de relevancia clínica. La poda sináptica por células microgliales fue originalmente descrito como un mecanismo que ayuda a esculpir circuitos neuronales en el cerebro en desarrollo. Los descubrimientos posteriores han implicado a la poda sináptica como un mecanismo patológico asociado a las etapas iniciales de algún trastorno neurodegenerativo. El hallazgo sobre factores inflamatorios como el tipo interferón y su modulación de la conectividad neuronal provocará sin duda un mayor debate en torno a la creciente lista de potenciales roles para la poda sináptica mediada por la microglia en la salud y la enfermedad cerebral.
El estudio actual se suma a la creciente justificación científica para clasificar el lupus cerebral de acuerdo al mecanismo molecular. Esto se debe a que se volviendo cada vez más evidente que la enfermedad neurológica en el lupus es heterogénea y puede ser impulsada por distintos mecanismos moleculares. Por ejemplo, algunas personas con lupus desarrollan patología cerebral asociada con anticuerpos que se unen a proteínas expresadas en la superficie de las neuronas, mientras que la investigación de Bialas y sus colegas se suma a un creciente conjunto de pruebas que señalan que el interferón tipo I tiene un papel neurotóxico.
Los ensayos clínicos de terapias dirigidas son muy necesarios para los pacientes con enfermedad neurológica asociada a lupus. La capacidad de agrupar a los pacientes de acuerdo con los mecanismos moleculares que impulsan su enfermedad debería facilitar tales estudios y maximizar la posibilidad del éxito terapéutico.
Las herramientas para el estudio de la modulación terapéutica de la señalización por interferón tipo I en las personas con lupus siguen aumentando en precisión. Debería considerarse la posibilidad de estrategias más eficaces para modular esta vía en el cerebro humano, debido a que la barrera hematoencefálica plantea particulares desafíos para el acceso a tratamientos farmacológicos. Además, el bloqueo terapéutico de la señalización de interferón en el cerebro no es carente de riesgos potenciales, dado el papel fundamental que juega esta vía en la defensa del hospedero y la necesidad de un nivel basal de señalización por interferón para mantener la salud neuronal.
El trabajo de Bialas y sus colegas identifica una intrigante y hasta ahora desconocida causa de daño cerebral en modelos de ratones de lupus. Pero tal vez lo que es más importante, es que da un impulso para considerar estudios clínicos específicos que abordan el problema de la enfermedad cerebral en personas con lupus.
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