Mecanismos moleculares del sistema opiode
- netmd
- 28 de octubre de 2017
- Anestesiología
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Tolerancia
El uso prolongado de opioides ha sido asociado a la rápida tolerancia y dependencia (Dumas et al, 2008). La tolerancia a opioides se caracteriza por una respuesta reducida a agonistas como la morfina y se presenta como la necesidad de una dosis más alta para obtener el mismo efecto. En modelos experimentales, la tolerancia aguda se puede observar en un periodo de segundos a minutos luego de una sola dosis de opioides (Williams et al, 2001). Este tipo de tolerancia aguda está más relacionada a mecanismos moleculares, como el proceso de desensitización del receptor (reducción en la actividad del receptor) e internalización de receptores el cual conlleva una disminución del número total de receptores activos en la superficie de las células.
Receptor opioide Mu (MOR)
MOR es el receptor opioide principal involucrado en los efectos analgésicos y de recompensa asociados a drogas opioides (Matthes, 1996), como por ejemplo la morfina. Al igual que otros GPCR, los mecanismos de regulación de MOR son iniciados luego de la activación del receptor por sus agonistas y envuelven el envío de señales, la fosforilación del receptor, desensitización del mismo e interacciones con proteínas intracelulares que llevan a la remoción o internalización de los receptores de la membrana plasmática. Luego de ser internalizados, estos pueden ser degradados, generando tolerancia a largo plazo, o devueltos a la membrana para ser activados nuevamente en un mecanismo descrito como reciclado de receptores. Estos procesos regulatorios han sido asociados al desarrollo de tolerancia celular hacia morfina y otros opioides (Zastrow, 2004).
La internalización de receptores es altamente dependiente al agonista. Por ejemplo, morfina no es muy eficiente induciendo internalización de MOR a diferencia de agonistas como DAMGO. Estos mecanismos celulares han sido propuestos como las bases moleculares de la tolerancia a estos agonistas, ya que al no generar internalización los receptores permanecen en la superficie desensitizados, apagados, sin poder enviar señales.
Receptores Kappa, Delta y ORL-1
El modo de regulación de MOR también ha sido documentado para los receptores DOR, KOR y recientemente ORL-1. Estudios han demostrado que KOR es fosforilado, desensitizado e internalizado por agonistas como U50, 488 y dinorfina pero no con otros, como etorpina (Zhang et al, 2003). Al igual que MOR y KOR, la desensitización de DOR está controlada por fosforilación. Por ejemplo, diferentes agonistas causan fosforilación variable del receptor que dirige a DOR a diferentes compartimientos de la célula (Al-Hasini y Bruchas, 2011).
En contraste con los otros receptores opioides, el conocimiento de los mecanismos de regulación de ORL-1 está en etapas muy tempranas. Su regulación depende del agonista y también incluye internalización del receptor. Se ha reportado que el agonista Ro64-6198 promueve una mayor internalización de ORL-1 en comparación con otros agonistas, como el endógeno Nocipeptin (Spampinato et al, 2007).
Estos resultados demuestran que los cuatro receptores presentan mecanismos de desensitización similares. Al mismo tiempo, existe una gran complejidad en los mecanismos específicos de activación e inactivación de receptores y en su señal.
