Monitorización terapéutica de antimicrobianos en pediatría. Revisión de la experiencia latinoamericana

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• 20 de julio de 2018
• Enfermedades Infecciosas
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Tabla 1 Estudios de la farmacocinética de vancomicina en pediatría 

Vd: volumen de distribución. T ½: vida media. Cl: clearance. ABC: área bajo la curva. CIM: concentración inhibitoria mínima. SA: Staphylococcus aureus.

Voriconazol

Es un antifúngico triazólico utilizado comúnmente en el tratamiento de infecciones fúngicas invasoras (IFI) que afectan principalmente a pacientes inmunocomprometidos, como aspergilosis, candidiasis o aquellas producidas por Scedosporium sp y Fusarium sp, siendo el tratamiento de primera línea en aspergilosis invasora.

Voriconazol presenta una clara relación dosis respuesta, estrecho rango terapéutico y gran variabilidad FC, lo que hace imprescindible el MT de este fármaco. Por otra parte, se ha observado que existe una relación FC/FD para eficacia y toxicidad de este medicamento; por ejemplo, un nivel basal de voriconazol < 1 μg/mL se ha demostrado que se asocia con una mayor mortalidad infantil, mientras que las concentraciones superiores a 5,5 μg/mL se asociaron con aumento de la fototoxicidad y neurotoxicidad³. Por otra parte, Hyum y cols., demostraron en un estudio prospectivo que, a las 12 semanas de tratamiento, la tasa de fracaso terapéutico fue mayor en el grupo en que no se efectuó MT vs el que sí lo recibió en una cohorte poblacional pediátrica (78,6 vs. 40%), generando una evidencia clara del beneficio de efectuar MT¹⁰.

Existen variadas recomendaciones de dosificación de voriconazol en pediatría para el tratamiento de la aspergilosis invasora; la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA) recomienda de 5-7 mg/kg c/12 h, la Asociación Americana de Pediatría, en el Red Book y la European Medicines Agency (EMA) recomiendan 8 mg/kg c/12 h. Sin embargo, se ha observado que 1/3 de los pacientes entre 2-12 años pueden no lograr concentraciones adecuadas con las dosis anteriormente recomendadas¹².

Varios estudios han demostrado que en muchos casos se necesitan dosis mayores para lograr concentraciones terapéuticas adecuadas. Neely y cols.¹³, sugieren que podría ser necesario dosis sobre 11 mg/kg cada 12 h para lograr concentraciones terapéuticas en niños. En una investigación de Hyum y cols., los pacientes requirieron altas dosis para mantener el objetivo terapéutico con una dosis promedio de 8,3 mg/kg/dosis en pacientes < 12 años y 6,9 mg/kg/dosis en ≥ 12 años. Silva y cols., realizaron monitoreo terapéutico de voriconazol en pacientes oncológicos, observando que, para pacientes mayores de 12 años, dosis de 14-20 mg/kg/día pueden ser adecuadas para el tratamiento de aspergilosis invasora, pero en pacientes bajo 12 años de edad, se necesitarían dosis mayores, de hasta 30 mg/kg/día para alcanzar concentraciones basales mayores a 1,0 μg/mL en el grupo bajo dos años. Además, establecieron dosis mínimas de 400 mg/día, vía oral, cada 8 h, para tener concentraciones profilácticas mayores a 0,5 μg/mL; además, las toxicidades encontradas no fueron relevantes frente al incremento de la dosis en pediatría¹⁴.

Por otra parte, es importante tener en consideración que la gran variabilidad interindividual en la exposición de voriconazol en niños y adolescentes hace que puedan tener alta o baja exposición con los regímenes propuestos. Por ejemplo, en el estudio de Friberg y cols., con regímenes de 8 mg/kg como dosis de mantenimiento, 10 a 20% de los niños presentaron sobreexposición y 10 a 20% subexposición¹⁵.

En pacientes adultos se ha descrito que la variabilidad intra-paciente e inter-paciente puede ser explicada por la cinética no lineal descrita para este fármaco, relacionada principalmente a la saturación del CYPC19 pero, su importancia clínica todavía no tiene evidencia sustentable para el ajuste de la dosificación. Sin embargo, varios estudios (Tabla 2) llevados a cabo en pacientes pediátricos inmunocomprometidos, de edades entre 2 y 12 años, encontraron que la no linealidad es menos pronunciada y la variabilidad interindividual parece ser mayor. Friberg y cols.¹⁵, usaron combinaciones de eliminación lineal y no lineal en su modelo con pacientes inmunocomprometidos pero notaron que la no linealidad FC de voriconazol fue menos pronunciada en niños entre 2-12 años de edad, quizás por su metabolismo de primer paso. Esto podría explicar, en parte, la necesidad de incrementar la dosis para lograr concentraciones plasmáticas terapéuticas¹². Por otra parte, estudios han podido establecer que los niños tienen una gran capacidad por kg de peso para eliminar voriconazol comparado con la población adulta, pero a medida que se incrementan las dosis para obtener el intervalo terapéutico, se observan efectos del metabolismo saturable¹⁵.

Tabla 2 Estudios de dosificación de voriconazol en poblaciones pediátricas 

MT: monitoreo terapéutico. DC: dosis de carga. DM: dosis de mantenimiento. IV: intravenoso. VO: vía oral.

Los parámetros FC/FD para voriconazol en la pediatría no han sido bien definidos. Buenos objetivos clínicos han sido correlacionados con la dosis total de voriconazol y el ABC/CIM en dosis fraccionada. En este contexto, la identificación de la especie proveería una indicación más precisa para una concentración objetivo, basada en la CIM del microorganismo, por ejemplo, en especies menos susceptibles como Candida krusei se necesitarían concentraciones basales alrededor de 5 μg/mL; no obstante, es difícil este abordaje dada la baja sensibilidad de los cultivos^12,15.

Amikacina

Amikacina es el aminoglucósido más utilizado para infecciones graves causadas por bacilos gramnegativos^16,17. Dentro de sus características se destaca un efecto bactericida rápido y sinergia cuando se usa junto a b-lactámicos^18,19. Su mecanismo de acción tiene dos fases, la primera de efecto bactericida rápido, que depende de la concentración máxima, y la segunda fase de efecto bactericida lento, que es independiente de la concentración del fármaco, y conocida como efecto post antibiótico, base para recomendar su uso como monodosis diaria^20–23. El uso de monodosis de amikacina en el tratamiento de neutropenia febril en adultos y niños es reconocido en la literatura médica^27–29 (Tabla 3), habiéndose demostrado su eficacia clínica y microbiológica. La máxima respuesta clínica ocurre cuando las concentraciones plasmáticas máximas son mayores que la CIM por un factor de al menos 8 en niños.