Nuevas dianas terapéuticas en dolor por artrosis

RESUMEN
La artrosis puede provocar la aparición de un proceso doloroso que es, hasta cierto punto, independiente de la patología, dado que su aparición y evolución no están directamente relacionadas con la progresión de la enfermedad. Estas características diferenciales hacen que el tratamiento del dolor por artrosis pueda tener y requerir un abordaje particular. La evidencia creciente del papel de la inflamación, sinovitis, en este dolor ha supuesto un aumento de la investigación destinada a identificar nuevas dianas farmacológicas relacionadas con este proceso. Entre las dianas que han ido descubriéndose a lo largo de los últimos años, pueden destacarse la PGE2 (liberada por los osteoblastos, y que aumentan la expresión de canales Nav1.8), determinados miARN y receptores TLR (activados por la sinovitis y que facilitan la transmisión de la señal nociceptiva) y el factor de crecimiento nervioso (NGF), que, mediante su unión al receptor trkA, contribuye a la sensibilización periférica y a la cronificación del dolor. Estas son solo algunas de las más prometedoras dianas farmacológicas para el tratamiento del dolor asociado a la artrosis que tal vez puedan, algún día, poner remedio al dolor de los pacientes aquejados de esta enfermedad. 

INTRODUCCIÓN

¿Todos los dolores son iguales? Es evidente que no, pero lo cierto es que muy frecuentemente las herramientas para tratarlos sí son las mismas. Las razones para explicar esta aparente contradicción son múltiples, y sería demasiado extenso entrar a discutirlo ahora, pero, básicamente, se podrían encontrar dos justificaciones: el (aún hoy) limitado conocimiento de las características fisiopatológicas de cada tipo de dolor, y la (aún hoy) limitada formación en el tratamiento del dolor por parte de (aún hoy) demasiados profesionales.
En el ámbito de la farmacología se sigue demasiado frecuentemente (aunque no entre los lectores de esta revista) el protocolo que estableció la OMS para el abordaje del dolor oncológico (1) como paradigma de tratamiento para cualquier tipo de dolor. Aunque es cierto que no se han producido grandes novedades en los últimos años en cuanto a nuevos principios activos para el tratamiento del dolor crónico (el último fue el tapentadol, hace ya más de 10 años), el pipeline (la “tubería” de la que deben salir los nuevos compuestos) está lejos de estar seco. Algunas están más avanzadas, otras menos, pero el mejor conocimiento de la fisiopatología del dolor va a significar, en un futuro no muy lejano, la llegada de varios NCE (New Chemical Entity, del inglés Nueva Entidad Química) que permitan mejorar el tratamiento del dolor crónico y de numerosas patologías que cursan con dolor crónico.

¿QUÉ HAY DE NUEVO EN LA FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR POR ARTROSIS?

Para mejorar el conocimiento de la fisiopatología de la artrosis es fundamental la existencia de modelos animales que imiten esta patología. Dado que este tema se trata detalladamente en otro artículo, aquí nos detendremos en estudiar la información que se ha obtenido de dichos modelos, centrándonos en aquellos aspectos que pueden estar directamente relacionados con el componente doloroso. Sin duda muchas estrategias farmacológicas, encaminadas a disminuir o incluso a revertir esta enfermedad, van a suponer un alivio significativo del dolor; tampoco esas dianas van a ser comentadas, puesto que escapan del objetivo de este artículo. Sin embargo, no podemos obviar que uno de los principales signos de la artrosis es el dolor, por lo que todos (o la mayoría) de los ensayos clínicos que buscan modificar la enfermedad tienen como una de las variables principales, si no la principal, el alivio del dolor.

DE LA MANO DE LA SINOVITIS

Probablemente uno de los grandes cambios de enfoque a la hora de afrontar el abordaje farmacológico de la artrosis vino de la mano de la evidencia de que la inflamación jugaba un papel mucho más importante de lo habitualmente aceptado.
La inflamación en la artrosis, una sinovitis “de grado bajo”, significaba la implicación del sistema inmune, no solo en el desarrollo de la patología artrósica sino, evidentemente, en la respuesta nociceptiva asociada (2). Y no es que se liberen pocos factores proinflamatorios por parte del tejido sinovial: quimiocinas (CCL2, CXCL13) interleucinas (IL-1, IL-6, IL-8, TNF α,) leucotrienos, prostaglandinas, metaloproteasas, óxido nítrico, factores nerviosos (EGF, NGF, vEGF), son algunas de las sustancias implicadas en esta respuesta. Hay que decir que, evidentemente, también existen sustancias antinflamatorias (citocinas como IL-4, IL-13, IL-1Ra, inhibidores de metaloproteasas, etc.), pero es evidente que, si la inflamación persiste, es porque estas últimas no son capaces de contrarrestar el efecto de las primeras (2).
Recientemente se ha descrito cómo, a consecuencia de esta respuesta inflamatoria, los osteoblastos son capaces de inducir la síntesis de PGE2 (3). La presencia de esta prostaglandina no solo incrementa la propia respuesta inflamatoria (un mecanismo bien conocido), sino que va a provocar cambios adaptativos en las neuronas aferentes nociceptivas (Figura 1). En efecto, este aumento de la señal provoca una sobreexpresión de canales de sodio Nav1.8 en el ganglio de la raíz dorsal, pero también a nivel del hueso subcondral y a lo largo del nervio ciático (3). Las corrientes activadas por estos canales Nav1.8 son de mayor amplitud debido a que estos canales permanecen más tiempo abiertos una vez iniciada la señal (4), lo que podría suponer una mayor facilidad para desencadenar el potencial de acción nociceptivo y transmitirlo a los centros superiores del sistema nervioso central, sirviendo de explicación a la alodinia mecánica presente en esta patología (5).

Parece evidente que la sinovitis es una reacción secundaria al desarrollo de la artrosis. El daño causado por el estrés mecánico en la articulación da como resultado la liberación de patrones moleculares activados por daño (DAMPS, del inglés Danger Activated Molecular Patterns) que desencadenan una respuesta inmune innata (6). Estos DAMP son moléculas que aparecen en la articulación y pueden provenir del interior celular dañado, puede tratarse de proteínas plasmáticas (proteínas de shock térmico, proteínas fijadoras de calcio) fibrinógeno, depósitos de cristales, etc. Estas moléculas interactúan con los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) y provocan el inicio de la respuesta inflamatoria. Los DAMP (también pueden ser denominados “alarminas”) van a provocar una serie de respuestas tisulares, mediante la activación de distintos tipos de receptores. Entre estos receptores son muy relevantes los receptores TLR (del inglés, Toll Like Receptors), una familia de proteínas de membrana sensibles a la presencia de alarminas y presentes en distintos tipos de células en las del sistema inmune, por supuesto, pero también en neuronas y células gliales.

C. Goicoechea García1

1Departamento de Farmacología. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Rey Juan Carlos. Madrid, España

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Nuevas dianas terapéuticas en dolor por artrosis (resed.es)

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