Pancreatitis crónica para el clínico. Parte 1: etiología y diagnóstico. Documento de posicionamiento interdisciplinar de la Societat Catalana de Digestologia y la Societat Catalana de Pàncrees

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• 6 de julio de 2022
• Gastroenterologia
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RESUMEN

La pancreatitis crónica es una enfermedad fibroinflamatoria del páncreas originada por acción combinada de factores etiológicos. Muestra formas de presentación, tipos de complicaciones y grados evolutivos variables. Las opciones terapéuticas son tan diversas como los múltiples escenarios clínicos. Algunas sociedades médicas han desarrollado guías sobre diagnóstico y tratamiento basadas en evidencia científica. Pero la elevada variabilidad que conforman la conjunción de elementos etiológicos, presentaciones clínicas, complicaciones y progresión de la enfermedad hace que los niveles de evidencia obtenidos sean generalmente bajos y, por tanto, las recomendaciones tienden a ser vagas o débiles, salvo excepciones.

En los presentes documentos de posicionamiento de la Societat Catalana de Digestologia y la Societat Catalana de Pàncrees hemos buscado redactar declaraciones bien definidas orientadas al clínico, basadas en revisiones actualizadas de literatura y acuerdos de expertos. El objetivo es proponer el uso de terminología común y circuitos diagnóstico/terapéuticos racionales basados en el conocimiento actual. Para este fin se revisaron 51 secciones relacionadas con pancreatitis crónica por 21 expertos de 6 especialidades diferentes para generar finalmente 88 declaraciones que buscan armonizar conceptos y formular recomendaciones precisas.

La parte 1 de esta serie de documentos discute tópicos sobre etiología, diagnóstico y diagnóstico diferencial. Factores etiológicos de mayor relevancia son tóxicos (alcohol y tabaco), genéticos y obstructivos. Dolor abdominal, insuficiencia exocrina y endocrina y síntomas derivados de complicaciones son las presentaciones más frecuentes. Algunos pacientes permanecen asintomáticos. El diagnóstico (seguro, probable o incierto) debe sustentarse en datos objetivos obtenidos en pruebas de imagen, histología y pruebas de función pancreática.

TEXTO COMPLETO

Intención

Este es el primero de una serie de 3 documentos cuya intención es resaltar los conceptos principales y las actuaciones recomendadas por la Societat Catalana de Digestologia (SCD) y la Societat Catalana de Pàncrees (SCPanc) sobre aspectos clínicos de la pancreatitis crónica (PCr). El objetivo es proponer una terminología común y unos circuitos diagnósticos y terapéuticos racionales basados en el conocimiento actual. Los siguientes documentos de la serie se orientarán hacia el tratamiento y evolución (parte 2) y hacia las complicaciones y las formas especiales de pancreatitis crónica (parte 3).

Para este fin se revisaron los artículos y sus referencias relevantes publicados en los últimos 6 años sobre 51 apartados relacionados con pancreatitis crónica por parte 21 especialistas provenientes de las disciplinas de gastroenterología (8), endoscopia (4), cirugía (4), anatomía patológica (2), radiología (2) y endocrinología (1) de 11 centros sanitarios de referencia de Cataluña. Se solicitó a los especialistas que en sus conclusiones y recomendaciones priorizaran aspectos de aplicación clínica práctica. De la revisión actualizada de los apartados se confeccionó un documento preliminar que fue discutido por todo el grupo. Donde se detectaron discrepancias entre miembros del grupo el texto se editó para poder alcanzar más del 90% de consenso. El documento fue posteriormente presentado a las 2 sociedades promotoras para su aprobación.

Las frases precedidas de la abreviatura SCD-SCPanc señalan la posición de las 2 sociedades en los diferentes apartados, ya sea para enfatizar un concepto o para manifestar una recomendación. Muchos apartados merecen ser tratados en un artículo de revisión propio, pero este desafío sobrepasa nuestro objetivo actual.

Definición

SCD-SCPanc 1.La PCr es un proceso inflamatorio crónico del páncreas que conduce a fibrosis y pérdida del parénquima exocrino y endocrino (atrofia).

La precisa definición de PCr sigue siendo objeto de un debate que tensiona los conceptos subyacentes. El núcleo de la definición suele ser la expresada más arriba, pero algunos expertos tienden a incorporar variaciones, como incluir teorías patogénicas (mecanísticas) en la definición, considerar la PCr como un síndrome o requerir manifestaciones clínicas o aspectos evolutivos. El motivo de elaborar estas definiciones más exigentes es poder llegar a diferenciar la verdadera PCr de alteraciones morfológicas consideradas banales que pueden aparecer en situaciones particulares (edad avanzada, fumadores, diabetes mellitus, etc.). Esta discusión es relevante porque establece límites a considerar en estudios epidemiológicos, clínicos y farmacológicos. La SCD y la SCPanc no se oponen a definiciones de PCr mas complejas, pero consideran que la definición aquí mantenida es la más simple, concentra la esencia de la enfermedad, permite la inclusión de formas asintomáticas y admite la posibilidad de que la enfermedad frene su progresión en condiciones favorables (por ejemplo, si se eliminan los factores causantes).

En relación con la presente serie de documentos consideramos también las siguientes definiciones que requieren aclaración especial:

Pancreatitis recurrente (PAR): un mínimo de 2 episodios de pancreatitis aguda bien documentados separados al menos 3 meses entre ellos con recuperación total (funcional y morfológica) en el intervalo y sin evidencia de PCr^1,2.

Pancreatitis hereditaria: pancreatitis que afecta a 2 o más individuos en 2 o más generaciones de una familia sin un factor etiológico conocido. Algunos autores incluyen las pancreatitis asociadas a la presencia de mutaciones genéticas patogénicas, aunque las manifestaciones en otros miembros de la familia sean vagas o inexistentes³. Cuando en este entorno no se cumplen las condiciones estrictas de pancreatitis hereditaria se tiende a hablar de pancreatitis familiar.

Insuficiencia pancreática exocrina (IPEx): deterioro funcional de la secreción pancreática de enzimas y de bicarbonato en grado notable, independientemente de la causa.

Epidemiología

SCD-SCPanc 2.La incidencia de la PCr oscila entre 5-10 casos por 100.000habitantes/año, y la prevalencia entre 35-50 casos por 100.000habitantes.

Las cifras publicadas son orientativas y muestran gran variabilidad. Los datos originales provienen de estudios con fiabilidad limitada porque dependen de la población estudiada, del método de selección de pacientes y de la precisión diagnóstica de la enfermedad^4–6.

Hay grupos que llegan a situar la incidencia en 120 casos/100.000 habitantes. Si fuera 10/100.000, la prevalencia a 20 años debería de ser 200/100.000. Cifras inferiores sugieren que los pacientes tienen alta mortalidad, o que nuestra precisión diagnóstica es deficiente. La incidencia es mayor en hombres que en mujeres^4,7.

En Estados Unidos la edad media al diagnóstico es de 56 años⁸. Un 37% de los pacientes son diagnosticados antes de los 35 años y un 11% después de los 65⁹.

Los ingresos hospitalarios por brotes agudos y complicaciones de la enfermedad son frecuentes⁶. Sin embargo, solo un 50% de pacientes han tenido un episodio previo documentado de pancreatitis aguda⁶.

Existen formas asintomáticas cuya prevalencia no se conoce con precisión, pero podrían llegar a representar el 5-10% de todos los pacientes con PCr¹⁰.

Etiología

SCD-SCPanc 3.Se considera que la PCr está causada por uno o múltiples factores actuando sobre individuos con predisposición individual. Es raro que un solo factor sea responsable de su desarrollo.

SCD-SCPanc 4.El riesgo de desarrollar PCr aumenta con la asociación aditiva de factores, el peso específico de cada factor en cada individuo y el tiempo de exposición. La eliminación de factores de riesgo puede frenar la progresión de la enfermedad.

SCD-SCPanc 5.Consideramos que el pancreas divisum puede aceptarse como factor etiológico si se demuestra:

• A. Enfermedad circunscrita al páncreas dorsal (mediante ultrasonografía endoscópica [USE] o resonancia magnética [RM]).
• B. U obstrucción de salida al flujo pancreático por papila minor demostrado por la presencia de santorinicele o por dilatación>3mm del conducto de Santorini tras infusión de secretina.

La visión más aceptada actualmente sobre la patogénesis de la PCr es que esta se produce como consecuencia de la acción de uno o, más frecuentemente, múltiples factores agresivos que actúan durante un tiempo más o menos prolongado. La tabla 1 (modificada de la versión 1 TIGAR-O¹¹) enumera los posibles factores etiológicos y nos puede servir de guía para repasarlos frente a un paciente con diagnóstico reciente de PCr.

Tabla 1.

Factores etiológicos/de riesgo de pancreatitis crónica basados en la clasificación TIGAR-O V1 moficada¹¹

El consumo de tabaco y alcohol (tabla 1) son factores de riesgo independiente, pero pocos individuos desarrollan la enfermedad (<5% de grandes consumidores de alcohol)^12,13. El riesgo es solo significativo en pacientes que mantienen un consumo elevado y mantenido de alcohol o son fumadores inveterados. Incluso en estos individuos se recomienda siempre realizar una valoración etiológica global que tenga en cuenta también otros posibles factores. Por ejemplo, la combinación de alcohol y mutaciones en CLDN2^14–16 o de tabaco y mutaciones en cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) o en quimotripsinógeno C (CTRC) aumentan la incidencia de PCr¹⁷. Todas estas combinaciones actuando sobre un determinado individuo explican, en gran parte, la enorme variabilidad respecto a la susceptibilidad de alcohol y tabaco en la inducción y la progresión de PCr.

El alcohol incrementa el riesgo de manera dosis y tiempo dependiente, así como la posibilidad de progresión de la enfermedad¹⁸. La persistencia del consumo tras un episodio de pancreatitis aguda facilita recurrencias y progresión hacia PCr^19,20.

El riesgo asociado al tabaco es también dosis-dependiente. Se mantiene en menor grado en exfumadores. Es independiente del consumo de alcohol^13,21,22.

Un porcentaje elevado de pacientes con PCr son portadores de mutaciones patogénicas en genes específicos^13,23. Las más prevalentes en nuestro entorno asientan en CFTR y serine protease inhibitor kazal-type 1(SPINK1), y con menor frecuencia en CTRC, carboxipeptidasa A1 (CPA1) y tripsinógeno catiónico (PRSS1). Algunas variantes en CLDN2 (claudina 2) también se asocian a PCr.

Las mutaciones genéticas son muy prevalentes en pacientes pediátricos (55-73%)^24,25, en la PCr idiopática (48-57%) y en formas de inicio antes de 35 años^26–28. También se identifican en PCr asociada a alcohol y tabaco^13,14,25, lo que refuerza el concepto de la PCr como una enfermedad multifactorial. Los individuos con pancreas divisum tienen alta incidencia de mutaciones en CFTR y SPINK1²⁹.

La PCr hereditaria se suele manifestar en edad infantil, muestra rápida evolución hacia cronicidad y comporta un elevado riesgo de cáncer de páncreas^30,31.

Mutaciones en PRSS1 inducen la forma mejor caracterizada de pancreatitis hereditaria, aunque es de baja incidencia en nuestro medio. Muestran herencia autosómica dominante con penetrancia incompleta (80%), que suelen afectar a varios miembros de una familia^32,33. También ocasionan PCr esporádica³⁴.

Un 30% de pacientes con PCr son portadores de mutaciones en CFTR, porcentaje muy superior al de la población sana. Estas mutaciones inducen una gran variabilidad fenotípica, desde portadores asintomáticos hasta fibrosis quística (FQ)³⁵. Esta variabilidad viene determinada por la función residual de la proteína CFTR, que depende del tipo de mutación (véase: cftr2.org) y la concurrencia de otros factores etiológicos, en particular alcohol y tabaco.

La asociación de 2 mutaciones graves o de una grave y otra leve en alelos diferentes determina el desarrollo de FQ, que cursa con afectación de 2 o más órganos típicos (pulmón y páncreas los más frecuentes) y concentración de cloro en sudor>60mM³⁶. La afectación pancreática es casi universal en forma de atrofia, pancreatitis recurrente o crónica. En algunos pacientes con PCr conocida tendremos que plantearnos el diagnóstico diferencial con FQ (en su forma no clásica), lo cual comportaría beneficios asistenciales para el paciente. La clave está en la detección de test de sudor patológico, de mutaciones patogénicas en CFTR en los 2 alelos y/o la afectación de más de un órgano diana.

Por otro lado, mutaciones en CFTR son frecuentes en la PCr idiopática^27,28,37,38. Un tipo de variantes no causantes de FQ (R74Q, R75Q, R117H, R170H, L967S, L997F, D1152H, S1235R y D1270N) afectan predominantemente al transporte de bicarbonato y poco al de Cl⁻, e incrementan el riesgo de PCr (OR: 1,5)³⁸.

La mutación más frecuente en SPINK1, N34S, se halla en el 9,7% de pacientes (hasta el 30% de las formas idiopáticas) frente al 0,07% de individuos sanos (OR: 11). El riesgo es superior en PCr tropical (OR: 19,15)³⁹. La mutación c.194+2T>C afecta al 3% de las PCr idiopáticas en Occidente, pero hasta el 50% en algunas poblaciones asiáticas (OR: 30,4 en heterocigotos y 162 en homocigotos)²⁶. Otras mutaciones en SPINK1 (intrónicas, deleciones, etc.) son más raras, pero suelen ser graves.

Se han descrito mutaciones en CTRC (R254W, K247_R254del, A73T, V235I) en un 4% de pacientes con PCr no alcohólica (0,7% en población control), que traduce en un riesgo ×5⁴⁰. La variante G60G (c.180 C>T/A) se identifica en el 17-30% de PCr confiriendo un riesgo de ×2,5 en heterocigosis y de ×10 en homocigosis^41,42. Se ha descrito con mayor frecuencia en pacientes fumadores con PCr (22,6%), o asociada a mutaciones en CFTR o SPINK1 (22,9%)¹⁷.

Las mutaciones en CPA1 están presentes en el 3% de PCr (0,3% en controles) con una OR de 25, mayor en edad infantil (OR: 80)⁴³.

Recientemente se ha comunicado mutaciones en el gen TRPV6 (canal implicado en la absorción de calcio) en el 2-4% de pacientes con PCr idiopática en Japón y en Europa (OR: 48)⁴⁴.

La asociación de mutaciones en el mismo gen o en genes distintos (p. ej. CFTR y SPINK1) aumenta el riesgo de PCr^23,40. Por otro lado, tabaco, alcohol y autoinmunidad pueden reducir la expresión y la función de CFTR en ausencia de mutaciones^45–47. El tabaco aumenta el riesgo de PCr asociado a la mayoría de mutaciones.

La obstrucción ductal por tumores, quistes o lesiones secundarias a pancreatitis necrotizante o traumatismos favorece el desarrollo de PCr proximal a la obstrucción. No existe consenso en aceptar disfunción del esfínter de Oddi o pancreas divisum como causas aisladas de PCr, aunque este debate no está cerrado.

El pancreas divisum es una variante del sistema ductal que puede estar presente en el 10% de las personas sanas, en la que el conducto ventral no se fusiona con el dorsal (divisum completo) o existe un conducto de Santorini patente (divisum incompleto). Las técnicas más sensibles para su detección son la USE y la RM (idealmente con secretina⁴⁸). Algunos estudios han observado mayor incidencia de pancreas divisum en pacientes con PAR o PCr que en la población general (hasta el 43% en un estudio japonés), pero en muchas otras series no se detectan diferencias^49,50.

Los pacientes con pancreas divisum y PAR o PCr tienen mayor prevalencia de mutaciones en SPINK1 o en CFTR, o simplemente función de CFTR anormal^28,49,51,52. Además, tanto tabaco como alcohol reprimen la expresión de CFTR. La mayoría de estudios que investigan la relación pancreas divisum con PCr no informan del estado mutacional de los pacientes ni de sus hábitos tóxicos.

La pancreatitis autoinmune (PAI) es una forma especial de PCr que se discutirá mejor en la parte 3 de la presente serie. Se caracteriza por tener una buena respuesta a corticoides⁵³. Las PAI evolucionadas son indistinguibles de otras PCr.

La hipercalcemia, la hipertrigliceridemia y algunos fármacos son causas controvertidas y raras de PCr. El mecanismo parece implicar brotes repetidos de pancreatitis grave.

Otros factores como diabetes, obesidad, insuficiencia renal crónica terminal, síndrome metabólico, radioterapia/quimioterapia e isquemia se han asociado a PCr en estudios epidemiológicos o en casos aislados, pero su etiopatogenia se desconoce. Esta asociación está mejor documentada para la diabetes mellitus⁵⁴.

En un 10-20% de pacientes no se puede identificar ningún factor causal (pancreatitis idiopática).

Xavier Moleroa,b,c,d, Juan Ramon Ayusoe,f, Joaquim Balsellsc,g, Jaume Boadash, Juli Busquetsi, Anna Casteràsj, Mar Concepciónc,k, Míriam Cuatrecasasd,f,l, Gloria Fernàndez Esparrachd,f,m, Esther Fortn,o, Francisco Garcia Borobiap, Àngels Ginèsd,f,m, Lucas Ilzarbeq, Carme Lorasd,r, Miquel Masachss, Xavier Merinot, Jorge J. Olsinau, Valentí Puig-Divíc,v, Sílvia Salordw, Teresa Serranod,x, Eva Cristina Vaquerod,f,y,z

a Servei d’Aparell Digestiu, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España

b Exocrine Pancreas Research Unit, Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), Barcelona, España

c Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España

d CIBERehd, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España

e Servei de Radiologia, Centre de Diagnòstic per la Imatge Clínic, Hospital Clínic, Barcelona, España

f Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer, Barcelona, España

g Servei de Cirurgia Hepato-Bilio-Pancreàtica, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España

h Servei de Digestologia, Hospital de Terrassa, Terrassa, Barcelona, España

i Unitat de Cirurgia Hepatobiliar i Pancreàtica, Hospital Universitari de Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España

j Servei d’Endocrinologia, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España

k Servei de Gastroenterologia, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España

l Servei d’Anatomia Patològica, Hospital Clínic, Barcelona, España

m Unitat d’Endoscòpia, Servei de Gastroenterologia, ICMDiM, Hospital Clínic, Universitat de Barcelona, Barcelona, España

n Servei de Gastroenterologia, Hospital Universitari Doctor Josep Trueta, Gerona, España

o Universitat de Girona (UdG), Gerona, España

p Unitat de Cirurgia Hepatobiliopancreàtica, Servei de Cirurgia General i de l’Aparell Digestiu, Hospital Universitari Parc Taulí, Sabadell, Barcelona, España

q Servei de Digestiu, Hospital del Mar Parc Salut Mar, Barcelona, España

r Servei de Gastroenterologia, Unitat d’Endoscòpia, Hospital Universitari Mútua de Terrassa, Terrassa, Barcelona, España

s Servei d’Endoscòpia Digestiva, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España

t Unitat d’Imatge Abdominal, Servei de Radiologia, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España

u Servei de Cirurgia Gerenal i Aparell Digestiu, Hospital Universitari Arnau de Vilanova, Lérida, España

v Servei de Digestiu, Corporació Sanitària Universitaria Parc Taulí, Barcelona, España

w Servei de Gastroenterologia, Hospital Universitari de Bellvitge-IDIBELL, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España

x Servei d’Anatomia Patològica, Hospital Universitari de Bellvitge, Barcelona, España

y Servei de Gastroenterologia, ICMDiM, Hospital Clínic, Barcelona, España

z Gastrointestinal and Pancreatic Oncology Research Group, Hospital Clínic , Barcelona, España

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https://www.elsevier.es/es-revista-gastroenterologia-hepatologia-14-articulo-pancreatitis-cronica-el-clinico-parte-S0210570521002065