Papel de los inflamasomas NLRP3/NLRC4 y vía del NFκB en la diferenciación, activación y especialización funcional de los monocitos en pulmón en respuesta a proteínas del SARS-CoV-2.

En este artículo publicado en Nature Communications en marzo de 2024 se estudia en profundidad mecanismos moleculares a través de los cuáles diferentes componentes del virus SARS-CoV-2 que son capaces de producir la activación de rutas innatas antimicrobianas tales como el inflamasoma y el la del factor de transcripción NFkB. El equipo del Dr. Enrique Martín Gayo realizó este estudio, que incluye tanto análisis de muestras de infiltrados pulmonares y sangre periférica de pacientes de la primera y segunda ola de COVID (a partir de marzo de 2020 y de diciembre de 2021, respectivamente) como experimentación in vitro con péptidos específicos de componentes del virus, en el ámbito de la investigación básica en un entorno clínico. La investigación se llevó a cabo de forma colaborativa entre el Servicio de Inmunología, de Neumología, de Medicina Interna y de Reumatología del Hospital Universitario La Princesa. También se colaboró con el departamento de Enfermedades Infecciosas del Hospital Val d’Hebron de Barcelona y con el Servicio de patología del Hospital Ramón y Cajal en Madrid.

En un estudio previo (Sanchez-Cerrillo et al., 2020 J Clin Inves), el equipo describió por primera vez poblaciones de células mieloides, en concreto los monocitos transicionales y no clásicos que son reclutadas específicamente al pulmón en los pacientes más críticos durante la infección por SARS-CoV-2 en la primera ola COVID. Dicho estudio dejaba abierta la pregunta de si había sensores innatos específicos que estuvieran mediando la activación o la diferenciación de los monocitos en respuesta a componentes del SARS-CoV-2.

En este trabajo, los autores se centraron en el estudio de la posible modulación por proteínas del SARS-CoV-2 de distintas subpoblaciones de monocitos, contribuyendo así a su activación. El equipo ha demostrado que tanto la proteína de la espícula viral (Spike1; S1) como la nucleoproteína (NP) inducen la activación de diferentes inflamasomas. También observaron que S1, a diferencia de la NP, induce la diferenciación de monocitos en subtipos transicionales o no clásicos tanto de sangre periférica como de muestras de lavado broncoalveolar de pacientes COVID-19 de una manera dependiente de la ruta NFκB. Para este proceso de diferenciación no hallaron necesaria la activación del inflamasoma. Sin embargo, sí observaron que los inflamasomas NLRP3 y NLRC4 regulan diferencialmente la expresión de marcadores de maduración como el CD86 en monocitos en respuesta a S1 y NP, respectivamente. Estos resultados demuestran que los distintos componentes del virus pueden actuar de forma diferencial sobre vías de activación innata.

El estudio también evaluó el efecto sobre la función efectora de estos monocitos tras la exposición a las diferentes proteínas del SARS-CoV-2, observando que la exposición a la NP y S1 modifica su capacidad para reducir la degranulación de linfocitos citotóxicos CD8 + o para inducir la activación de células CD4 productoras de IFNγ + (Th1) e IL-17 (TH17) en pacientes COVID-19, respectivamente. Estos datos son especialmente relevantes dado que estas poblaciones de linfocitos T están enriquecidas en los infiltrados pulmonares de pacientes COVID-19 críticos, como se describió en el primer estudio del grupo, y por lo tanto son relevantes en el desarrollo de la patología. Por tanto, este estudio proporciona información mecanística sobre el funcionamiento diferencial de sensores innatos durante la regulación de monocitos por proteínas del SARS-CoV-2 y el impacto funcional de estas rutas durante la infección. Esta investigación permite por ello una mejor comprensión de la inmunopatología de la COVID-19, permitiendo identificar posibles dianas terapéuticas.

Ilya Tsukalov, Ildefonso Sánchez Cerrillo

Servicio de Inmunología. Hospital Universitario La Princesa. Madrid. 28006 España CIBER Infecciosas, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain

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https://www.inmunologia.org/images/site/revista/volumen43/43_OCTUBRE/8.4_INVESTIGA4_SEI43.2.pdf

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