Pequeñas moléculas para el tratamiento de la LLC. Inhibidores de la BTK de segunda generación: acalabrutinib

RESÚMEN: 

El uso de inhibidores irreversibles de la BTK representa un importante avance terapéutico para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC). El primero de la clase, ibrutinib, se utiliza actualmente para el tratamiento de la LLC, linfoma del manto (LM) y macroglobulinemia de Waldenström. Actualmente están en desarrollo numerosos inhibidores de la BTK más selectivos; uno de ellos, acalabrutinib (ACP-196), es un inhibidor irreversible de la BTK de nueva generación. Con respecto a ibrutinib ha mostrado mayor potencia de bloqueo de la enzima. Esta cualidad puede disminuir la resistencia a la droga relacionada con la inhibición incompleta de la misma que muestra su predecesor. Presenta además mayor selectividad, lo que reduce la actividad off-target ejercida sobre otras kinasas: EGFR, ITK, familia de kinasas TEC, etc., mejorando su perfil de toxicidad. Estudiado en pacientes con LLC recaída/refractaria, también está siendo evaluado en primera línea y en combinación con otras drogas. Recientemente ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes con LM que hayan recibido al menos una línea previa de tratamiento.

Introducción

En la actualidad la terapia dirigida es el campo en donde se centra la mayor atención y la inversión más fuerte para la investigación y el desarrollo de fármacos contra el cáncer. Las terapias dirigidas son fármacos u otras sustancias que bloquean el crecimiento y la diseminación de las células tumorales al interferir en moléculas específicas implicadas en estos mecanismos, los llamados “blancos moleculares”. Este mecanismo de acción constituye la principal diferencia entre estas terapias y la quimioterapia tradicional y es de donde derivan sus principales beneficios potenciales. Muchas terapias dirigidas han sido aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para tratar tipos específicos de cáncer. Otras se investigan en estudios clínicos y otras muchas más se encuentran en la fase pre-clínica de investigación. La mayoría de las terapias dirigidas son pequeñas moléculas o anticuerpos monoclonales. Los compuestos de molécula pequeñas se crean generalmente para blancos que están ubicados dentro de las células. En cambio los anticuerpos monoclonales, debido a su tamaño no pueden, en la mayoría de los casos, penetrar fácilmente las células, por lo que se dirigen a blancos que están por fuera o en la superficie celular(1). Este tipo de terapia tiene limitaciones. Una de ellas es que las células pueden hacerse resistentes mediante la mutación del blanco o buscando un nuevo camino para sobrevivir que sea independiente del blanco. Son en general drogas citostáticas. Las reacciones adversas están presentes y llegan a alcanzar gran importancia clínica en algunos casos; dependen fundamentalmente de los efectos off-target del compuesto, es decir, de la inhibición no buscada de enzimas o compuestos más allá del blanco terapéutico(2,3). Como en otras patologías oncohematológicas, en los últimos años la leucemia linfocítica crónica (LLC) ha visto incrementado su armamento terapéutico a expensas, fundamentalmente, de la aparición de anticuerpos monoclonales y de pequeñas moléculas dirigidos contra diferentes blancos moleculares(2). La LLC es la leucemia más prevalente en el adulto. A pesar de que la inmunoquimioterapia clásica prolonga la duración de la remisión y la sobrevida global, en la mayoría de los pacientes la recaída es un evento frecuente. La vía de señalización dependiente del receptor del linfocito B (receptor B) es fundamental para el normal funcionamiento de la célula B como así también para la sobrevida de la célula tumoral. Esta vía involucra numerosas kinasas que son estudiadas como probables blancos terapéuticos. La Bruton tirosin kinasa (BTK) es una de ellas. Situada inmediatamente después del receptor B en la cascada de la señalización intracelular, es esencial para la activación de muchas señales indispensables para la sobrevida de las células tumorales(4-6). La BTK está involucrada también en el “homing” y en la adhesión de las células leucémicas a su microambiente, lo que contribuye a su mantenimiento y proliferación(4).

Guanchiale L

Hospital Privado Universitario de Córdoba

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