Perspectiva científica del uso medicinal de los cannabinoides

 

Relación Estructura-Actividad

El análisis de la relación estructura-actividad identifica la especificidad de las interacciones droga-receptor como el conjunto de grupos funcionales relevantes que son responsables de la actividad farmacológica y fisiológica de una droga o fármaco. El conocimiento de las relaciones existentes entre la estructura y la actividad de los cannabinoides ha permitido el diseño de compuestos análogos que han sido de gran utilidad en el estudio farmacológico y fisiológico de estas sustancias. En unos casos, se ha modificado el marcado carácter hidrofóbico de los cannabinoides para aumentar su solubilidad en agua. Otras veces, se ha aumentado la afinidad por su receptor. Además, las sucesivas modificaciones de su estructura han permitido la preparación de derivados relacionados con alguna de las acciones atribuidas a estos compuestos, evitando las relativas a sus efectos psicotrópicos.

THC es el cannabinoide con mayor potencia psicoactiva (ED50 = 0.43 mg/kg) y presenta propiedades hidrofóbicas por lo que es muy soluble en lípidos. Esto hace que su distribución en el organismo y su eliminación presenten diferencias comparado con otras sustancias de abuso. Relativo al THC, algunos metabolitos de tipo 11-hidroxi (11-OH) son bastante potente, de los cuales el 11-OH-∆9-THC (ED50 = 0.10 mg/kg) y el 11-OH-∆8-THC (ED50 = 0.38 mg/kg) tienen un perfil farmacológico muy parecido al de THC, aunque sus efectos alucinógenos son más débiles. Estos sólo aparecen en algunas variedades de la planta y sus concentraciones son muy bajas en comparación con la de THC.  Uno de los cannabinoides más potente es el ∆8-THC-DMH (ED50 = 0.05 mg/kg), en el cual el grupo funcional 4-pentilo ha sido remplazado por un grupo funcional más hidrofóbico como lo es el 1,1-dimetilheptil (DMH). Este cambio en funcionalidad produce un compuesto mucho más estable a metabolismo de primer paso e incrementa el carácter hidrofóbico general de la molécula.

Cannabinol (CBN) también tiene propiedades psicoactivas débiles, representando una décima parte de la actividad psicoactiva de THC. Sin embargo, CBN muestra mayor afinidad por el receptor CB2 que por el CB1. Su actuación sobre el receptor CB2 en esplenocitos y timocitos, al inhibir la enzima adenilato ciclasa, reduce la actividad de la proteína quinasa A y de los factores de transcripción dependientes del AMPc. Esta reducción, implica, a nivel genético, una disminución en la transcripción del gen para la interleuquina-2 (IL-2). La disminución de la liberación de IL-2 podría contribuir a explicar la capacidad de inmunomodulación atribuida a los cannabinoides, ya que esta proteína participa en la regulación de la actividad del sistema inmune.

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