Predicción del riesgo de infecciones bacterianas graves en niños febriles

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• 17 de enero de 2018
• Pediatria
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Valoración de un modelo de predicción de infecciones bacterianas graves en niños febriles

► INTRODUCCIÓN:

La enfermedad febril aguda es una de las causas más comunes de presentación de los niños en el departamento de emergencias.¹ En este contexto, la probabilidad de infecciones bacterianas graves (IBGs) es de ~ 7%, predominantemente inferior que la de infecciones respiratorias o urinarias.²

El rápido reconocimiento de las IBGs es fundamental para su manejo efectivo. Los niños con enfermedad meningocóccica son a menudo subdiagnosticados en su presentación inicial,³ y su reconocimiento tardío aumenta la  mortalidad.^4,5 Aunque las tasas de infección invasiva han disminuido con la introducción de las vacunas conjugadas,^6-8 las IBGs siguen siendo un contribuyente importante de morbilidad y mortalidad infantil.⁹

En el Reino Unido, aunque las tasas de infecciones invasivas han disminuido, el número de niños admitidos en hospitales ha aumentado.¹⁰ El mayor aumento es en niños pequeños con admisiones por infecciones agudas no complicadas.¹¹ El entrenamiento clínico para la exclusión de las IBGs puede reducir las internaciones innecesarias en niños.¹²

Varios estudios han reportado la exactitud diagnóstica de las variables clínicas¹³ y de laboratorio¹⁴ en niños febriles. Más recientemente, se han evaluado modelos de predicción de riesgo que combinan variables clínicas,^2,15 y en uno, la adición de la proteína C reactiva (PCR) mejoró la  precisión diagnóstica.¹⁶ Los autores informaron previamente del rendimiento combinado de la procalcitonina (PCT), la resistina y la lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos (LAGN) en niños de Malawi.¹⁷

Los estudios de precisión diagnóstica en niños febriles hasta el momento no han tenido impacto en la práctica clínica. Los criterios de inclusión restrictiva (tales como edad, temperatura, o síndrome clínico¹⁸) tienen validez externa limitada, y pocos han progresado a la validación en poblaciones externas. Por lo tanto, los autores propusieron derivar y validar internamente un modelo de predicción de riesgo multivariable y validar externamente un modelo publicado anteriormente¹⁶ para el diagnóstico de IBGs en niños febriles de todas las edades.

► MÉTODOS

Este fue un estudio prospectivo, de precisión diagnóstica de variables biomarcadoras y clínicas en el diagnóstico de IBGs en niños que se presentaron en el departamento de emergencias del Hospital de Niños Alder Hey. Este es el departamento de emergencias pediátrico más concurrido del Reino Unido, y gestiona 60.000 asistencias al año.

El reclutamiento se llevó a cabo entre noviembre del 2010 y abril del 2012. El estudio se presentó en línea con las Normas para la Presentación de Informes de Precisión Diagnóstica y con el Informe Transparente de un modelo de predicción multivariable para pronóstico individual o directrices de diagnóstico.^19,20

♦ Participantes

Los niños <16 años de edad con fiebre (> 38° C) o antecedentes de fiebre fueron elegibles si requerían análisis de sangre como parte de su manejo clínico. Los niños con inmunodeficiencia primaria fueron excluidos. Utilizando estimaciones previas de sensibilidad (65%) y especificidad (90%) y una tasa de IBGs del 15%, se propuso un tamaño de muestra de 2300 participantes.

Para infecciones de piel y tejidos blandos, el estándar de referencia para una IBG fue que el equipo médico considerara que el niño requería tratamiento antibiótico intravenoso. Dado que el resultado diagnóstico se basó exclusivamente en una decisión clínica (y porque esta fue cierta en todos los casos), estos niños (n = 82) fueron excluidos.

♦ Participación de los pacientes

El Grupo Asesor de Jóvenes de la Generación R (www.generationr.org.uk), iniciado por el Instituto Nacional para la Investigación en Salud, ayudó a diseñar folletos de información para el paciente para los jóvenes y sus familias. En el curso del estudio, el grupo exploró las mejoras en el reconocimiento de las infecciones graves y discutió las pruebas diagnósticas utilizando varias muestras (como saliva o sangre). Esta participación ha ayudado en el diseño de estudios posteriores.

♦ Datos

Las variables biomarcadoras y clínicas relevantes fueron identificadas de la literatura, incluyendo 2 grandes revisiones sistemáticas.^13,14 Los datos clínicos fueron ingresados ​​en un formulario al momento de la evaluación clínica. Cuando fue posible, esto fue hecho por el clínico que estaba atendiendo. Cuando el formulario se dejó incompleto, la información clínica faltante se recuperó de las historias clínicas cuando se hizo referencia explícita. Los cuestionarios en papel fueron recogidos diariamente por el equipo del estudio.

Todos los formularios fueron cotejados con las historias clínicas, que se escanearon y almacenaron electrónicamente. Los datos faltantes o ambiguos se registraron como ausentes. La recolección y carga de datos en la base de datos estuvo cegada a los resultados finales.

♦ Muestras

Todas las pruebas realizadas en los sujetos de estudio fueron registradas y luego procesadas ​​en laboratorios de Patología Clínica acreditados. Las muestras de sangre (0,5-1 ml) inoculadas en botellas de cultivo se monitorizaron utilizando el sistema BacT/ALERT 3D (BioMerieux, Marcy l’Etoile, Francia). Los cultivos positivos se procesaron en línea con las normas británicas para investigaciones microbiológicas desarrolladas por Salud Pública de Inglaterra.²¹

Las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (RCP) específicas para Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis se realizaron en la Unidad de Referencia Meningocóccica de Manchester, Reino Unido.^22,23

La orina y el líquido cefalorraquídeo (LCR) se sometieron a microscopía y cultivo en placas de agar y se procesaron en línea con las normas del Reino Unido. Se realizó RCP Multiplex en muestras respiratorias (virus sincicial respiratorio, influenza A y B, parainfluenza 1-3, adenovirus, rinovirus y metapneumovirus humano) y de LCR (virus del herpes simple 1 y 2, varicela-zoster y enterovirus) en el laboratorio regional de Manchester. A partir de abril de 2011, las RCPs respiratorias se realizaron utilizando el panel viral respiratorio FilmArray (BioMerieux, Marcy l’Etoile, Francia), identificando adicionalmente parainfluenza 4, rinovirus, enterovirus y coronavirus 1-4.

Se recogió sangre (0,5-1 ml) con  heparina de litio y el plasma se almacenó en microtubos  Sarstedt (Sarstedt AG & Co; Nümbrecht, Alemania) a -80°C dentro de la hora. Antes del análisis se descongelaron las muestras, y el vórtice se mezcló y centrifugó para eliminar burbujas y materia particulada. El análisis de PCT se llevó a cabo en el B.R.A.H.M.S. Kryptor (Termo Fisher Scientific Inc; Raleigh, Carolina del Norte) según las instrucciones del fabricante. Se analizaron muestras de control de calidad con cada prueba. La LAGN y la resistina se analizaron utilizando un ensayo inmunoenzimático comercial validado.

♦ Pruebas de referencia

Al igual que en otros estudios publicados, los diagnósticos de resultado se determinaron mediante un estándar de referencia compuesto que incorporó características clínicas, microbiológicas y radiológicas.^14,15,24,25

Usando estos criterios predefinidos, un investigador pediátrico y un pediatra consultor de enfermedades infecciosas atribuyeron independientemente el diagnóstico de resultado. En el caso de desacuerdo, un segundo consultor de enfermedades infecciosas determinó el resultado final. En los niños que no cumplieron los criterios predefinidos para IBGs se consideró que no tenían ninguna IBG. Los sujetos fueron seguidos durante 28 días para reducir la clasificación errónea.

♦ Métodos estadísticos

El análisis se llevó a cabo en R, versión 3.0.1 (Fundación R para Cómputos Estadísticos, Viena, Austria).²⁶ Los datos faltantes fueron manejados mediante una imputación múltiple en 10 veces utilizando una especificación totalmente condicional implementada por el paquete de programas MICE.²⁷ En este método, los valores faltantes son sustituidos por valores que se derivan de una distribución condicional que es específica para cada variable predictora y que se define por su propio modelo de imputación. Los datos se asumieron como faltantes en la randomización. Se registró la proporción de datos faltantes relacionados con cada variable.

♦ Derivación, validación y actualización del modelo

Los datos se aleatorizaron en un conjunto de derivación y validación de muestras divididas. El análisis univariado de las variables clínicas y biomarcadoras se llevó a cabo utilizando regresión logística para los resultados de las IBGs. Se examinaron variables explicativas buscando evidencia de colinealidad. Se examinaron gráficos de dispersión y gráficos de modelos aditivos generalizados²⁸ montados mediante función gam () en el paquete mgcv en busca de pruebas de no linealidad en la escala log-odds.²⁹

Se realizaron transformaciones por partes y polinómicas cuando fue necesario. Se exploraron términos de interacción plausibles, incluyendo interacciones entre edad, frecuencia cardíaca y frecuencia respiratoria. Se derivó un modelo multivariable utilizando un método escalonado.

Las mejoras en el ajuste del modelo se evaluaron mediante una prueba de razón de verosimilitud (α = 0,05), y se retuvieron las variables asociadas a mejoras significativas. Teniendo identificado un modelo parsimonioso para las IBGs, estas variables fueron luego incluidas en un modelo de regresión multinomial para los resultados categóricos de neumonía, otra IBG y ninguna IBG.

La validación externa del modelo presentado por Nijman y col.¹⁶ se llevó a cabo utilizando coeficientes publicados. El modelo se actualizó reajustando las variables y estimando los coeficientes individuales, siendo entonces ampliado por la inclusión de la PCT y la resistina. Esta estrategia preservó la estructura del modelo original y evitó derivar en un modelo enteramente nuevo.

Los biomarcadores fueron elegidos mediante observación de sus valores en el modelo de derivación. No se investigaron otras variables clínicas porque parecían menos predictivas en el modelo de derivación de los autores, y porque las variables clínicas plausibles estaban adecuadamente representadas por el modelo publicado.

♦ Evaluación del modelo

Las características de rendimiento de los modelos montados con diferentes umbrales de riesgo se calcularon utilizando el paquete epiR.³⁰ La discriminación se midió utilizando estadística de concordancia (estadística c) y se ilustró mediante curvas de características de funcionamiento del receptor utilizando el paquete pROC.³¹ La estadística c estima la probabilidad de que un sujeto seleccionado al azar con el resultado de interés tenga una probabilidad de predicción más alta que una sujeto sin él.

La comparación de la estadística c se realizó utilizando el método DeLong.³² Para el modelo de regresión multinomial, la estadística c estimó la discriminación entre pares de pacientes (un paciente con neumonía y un paciente sin IBG, o un paciente con otra IBG y un paciente sin IBG). Los intervalos de confianza del 95% (IC) se estimaron con un proceso de bootstrapping utilizando 2000 réplicas bootstrap. La calibración de los modelos (cómo las predicciones de riesgo se ajustan a los casos observados) se ilustró mediante gráficos de calibración multinomial.³³

En ausencia de métodos establecidos para reportar la clasificación en modelos multinomiales de predicción del riesgo, los autores compararon la clasificación en crudo (es decir, el diagnóstico más probable predicho por los modelos multinomiales) en el modelo actualizado con el modelo ampliado. Para investigar la utilidad clínica potencial, se estimó la capacidad de los modelos para descartar (predicciones para ambas categorías de IBG < 5%) o reglar (predicción de cada categoría > 20%) las IBGs. Estos umbrales representaron la mitad y el doble, respectivamente, de la  tasa de eventos observados en la población de estudio.

Ética

La aprobación para el estudio fue otorgada por el Comité de Ética en Investigación de Gran Manchester Oeste (10/H1014/53) y por el Departamento de Investigación y Desarrollo del Hospital de Niños Alder Hey.