Proteínas chaperonas y medicina personalizada
- netmd
- 16 de octubre de 2017
- Medicina General e Interna
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En el segundo estudio, Hummel y colaboradores (Nature Struct. Mol. Biol. 24, 234–242 (2017)) mostraron un rol modulador de HSP90 sobre los efectos de retrovirus endógenos (ERV) -secuencias de ADN derivadas de virus que insertan copias de su propio material genético en las células del hospedador. Los ERV pueden aumentar en número en un genoma hospedero mediante reinfección o mediante replicación en células sexuales, e incluso dan cuentas de aproximadamente el 5-10% de los genomas en humanos y en ratones. La presencia o ausencia de algunas inserciones de ERV difiere entre las personas y entre los ratones.
La transcripción de ERV puede estimular la actividad de genes adyacentes. Hummel y sus colegas perfilaron patrones de expresión de genes en tres tipos de células de ratón después de la inhibición de HSP90, lo cual reveló que HSP90 contrarresta esta tendencia activadora. Los investigadores demostraron que HSP90 interactúa con la proteína KAP1, la que dirige la deposición de modificaciones moleculares represivas sobre el ADN de ERV para prevenir la transcripción. La inhibición de HSP90 previene la represión de ERV mediada por KAP1.
Por lo tanto, los autores propusieron que la actividad de HSP90 permite la acumulación de diferentes inserciones de ERV en individuos distintos. Estas diferencias de inserción serían intrascendentes bajo condiciones normales, pero podrían llevar a diversos resultados en momentos de estrés (figura 1b). Si esto es aplicable también en humanos, sería previsible que la presentación clínica de la enfermedad sea dramáticamente diferente con las variaciones de inserción de ERV entre los individuos.
Estos dos estudios se suman a una creciente literatura que establece la abundancia de la variación genética críptica, lo cual no tiene efecto bajo condiciones normales, pero que se esconde en las poblaciones hasta que otras mutaciones o perturbaciones ambientales las revelen. HSP90 no sólo suprime los efectos de las diferencias genéticas, sino que puede también provocar que proteínas mutantes adopten nuevas funciones, potenciando las diferencias. De manera similar, la represión de ERV mediada por HSP90 podría potenciar, en lugar de suprimir, las diferencias de rasgos. Por ejemplo, si un ERV se ha insertado junto a un gen que debe ser activado, HSP90 podría silenciar el gen en su lugar.
Finalmente, aún se desconoce si en seres humanos HSP90 influye en las consecuencias de las mutaciones, lo que podría modificar el curso clínico de las enfermedades genéticas. Estos hallazgos proporcionan un mecanismo plausible para la expresividad variable y la sensibilidad ambiental de las enfermedades genéticas.
