Respuesta a metformina en el síndrome de Ovario Poliquístico (SOP): Rol de las variantes genéticas

Resumen:

La metformina es un hipoglicemiante ampliamente utilizado en el tratamiento de mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP) por su acción como sensibilizante a la insulina, demostrando tener múltiples efectos favorables en parámetros clínicos y bioquímicos. Especial interés ha causado la variabilidad interindividual en el tratamiento con metformina, que se manifiesta con una respuesta subóptima en diversos grados o con la presencia de efectos adversos, principalmente gastrointestinales. Hasta ahora, pocos estudios han caracterizado este fenómeno en el SOP, así como los mecanismos que le subyacen. Se ha propuesto que variantes de genes envueltos en el transporte y acción de metformina podrían contribuir a la heterogeneidad de su respuesta. En este sentido, se han identificado polimorfismos de nucleótidos únicos (SNPs) en los transportadores de cationes orgánicos, en las proteínas de extrusión de múltiples fármacos y toxinas, y en proteínas quinasas; cuyas principales acciones son a nivel intestinal, hepático y renal, afectando la absorción, distribución y excreción de metformina, probablemente por modificaciones en su farmacocinética. Hasta ahora los escasos estudios disponibles en el SOP han identificado SNPs que estarían afectando la eficacia del tratamiento, sin embargo, no se ha profundizado en los efectos adversos asociados a las variantes genéticas. Es evidente que dichas variantes tienen relevancia clínica y que debieran ser consideradas al diseñar un tratamiento farmacológico, para optimizar su efectividad y minimizar reacciones adversas. El objetivo de este artículo es revisar la información sobre las variantes genéticas asociadas a la variabilidad en la respuesta del tratamiento con metformina en el SOP.

Síndrome de ovario poliquístico y uso de metformina

El síndrome de ovario poliquístico es una de las patologías endocrino-metabólicas de mayor prevalencia en mujeres en edad reproductiva, pudiendo variar entre 7-15%, según el origen de la población y el criterio empleado para su diagnóstico1. El hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico, la oligo-anovulación crónica y la morfología de ovarios poliquísticos son las principales características que definen este síndrome2. A pesar de que aún no se conocen completamente los mecanismos fisiopatológicos que subyacen al desarrollo de SOP, la resistencia a la insulina (RI) con hiperinsulinemia compensatoria constituye uno de los factores centrales de su patogénesis y se reconoce como una característica intrínseca de la patología3.

Dado que el SOP constituye una entidad muy heterogénea, la elección de una estrategia de tratamiento depende de factores como la edad, etapa reproductiva y severidad de los componentes metabólicos y reproductivos. No obstante, existe consenso en que el enfoque terapéutico debe estar orientado a corregir el hiperandrogenismo, la anovulación crónica y las alteraciones metabólicas asociadas a la RI y al hiperinsulinismo. Además, se ha reconocido que la corrección de las alteraciones metabólicas debe preceder o acompañar a cualquier medida4. En este sentido, la recomendación inicial es el cambio de estilo de vida, lo que incluye dieta y ejercicio; medida que debiera mantenerse prolongadamente y que generalmente va acompañada de tratamiento con metformina5.

La metformina es una biguanida que ha estado en uso por más de 50 años, constituyendo el hipoglicemiante de primera línea para el tratamiento de la diabetes mellitus 2 (DM2). La racionalidad del uso de metformina en el SOP se basa en su acción como insulino sensibilizante. El hecho de que aproximadamente el 75% de las mujeres normopeso y el 95% de las mujeres con sobrepeso y obesidad con SOP presentan RI, llevó a emplear y masificar el uso de metformina3,6. Se sugiere el uso de metformina en el SOP en caso de alteraciones en la sensibilidad a la insulina, como terapia de primera línea en mujeres con DM2 o intolerancia a la glucosa que no modifican el estilo de vida y como terapia de segunda línea para aquellas con irregularidades menstruales que no pueden tomar anticonceptivos hormonales6,7. El interés del uso terapéutico de metformina en el SOP se ha despertado por el reconocimiento de sus acciones pleiotrópicas en varios tejidos sensibles a la insulina y en la práctica clínica se utiliza en mujeres de todas las edades6.

El primer estudio que informó efectos beneficiosos de la metformina en el SOP encontró que 2 meses de tratamiento con dosis de 1.500 mg/diarios en mujeres obesas producía atenuación de la hiperinsulinemia, reducción de la concentración de andrógenos y recuperación de la función ovárica con regularización de la ciclicidad menstrual8. Posteriormente, otro estudio confirmó estos hallazgos y demostró una asociación entre la reducción de los andrógenos y una disminución de la actividad ovárica de la 17,20 liasa9. Dentro de los efectos clínicos y antropométricos se ha observado que facilita la pérdida de peso con reducción del índice cintura cadera, regulariza la ciclicidad menstrual y disminuye progresivamente la severidad del acné y del hirsutismo10,11. Respecto a parámetros endocrinos, se ha reportado disminución de la concentración de andrógenos circulantes, principalmente testosterona, DHEA y del índice de andrógenos libres, reducción de LH y aumento de SHBG plasmática10,11. Metabólicamente, se ha observado reducción de la insulina y glucosa en ayuno y del tejido adiposo subcutáneo y visceral, retraso en el debut de la diabetes y corrección de la dislipidemia11. Un metaanálisis concluyó que los beneficios descritos para la metformina en el SOP se observaban especialmente en las mujeres con índice de masa corporal (IMC) ≥ 25 kg/m2(12). Aunque el efecto preventivo de la metformina sobre la diabetes gestacional aún es controvertido, previamente demostramos que fue efectiva en reducir esta patología a la mitad en mujeres chilenas embarazadas con SOP que fueron tratadas durante toda la gestación13. Otros estudios concuerdan con nuestros resultados y concluyen además, que favorece un óptimo desarrollo fetal y disminuye el riesgo de desarrollar síndrome hipertensivo del embarazo1,14.

A pesar de la demostrada eficacia de metformina, se ha observado que existe gran variabilidad en su respuesta clínica15, la que se expresa como una respuesta subóptima o nula, o con la presencia de reacciones adversas, principalmente malestares gastrointestinales. Ambas manifestaciones comprenden lo que se ha denominado variabilidad interindividual en la respuesta frente al tratamiento con metformina y, probablemente, se explican por su farmacocinética y farmacodinámica. Mientras que la acción farmacológica de metformina está determinada principalmente por su absorción a nivel de los hepatocitos, su farmacocinética es modulada por transportadores de transmembrana, de cationes orgánicos (OCTs) y proteínas transportadoras multidrogas y de extrusión de toxinas (MATEs)16,17.

Pamela Invernizzi1, Nicolás Crisosto2, Amanda Ladrón de Guevara3, Manuel Maliqueo4, Nelson Varela5, Bárbara Echiburú6.

  1. Médico, Endocrinólogo, Unidad de Endocrinología, Hospital San Juan de Dios. Santiago, Chile.
  2. Médico, Endocrinólogo, PhD en Ciencias Biomédicas, Unidad de Endocrinología, Hospital San Juan de Dios; Laboratorio de Endocrinología y Metabolismo, Facultad de Medicina Occidente, Universidad de Chile; Unidad de Endocrinología, Clínica Las Condes. Santiago, Chile.
  3. Médico, Endocrinólogo, Unidad de Endocrinología, Hospital San Juan de Dios. Santiago, Chile.
  4. Tecnólogo Médico, PhD en Ciencias Biomédicas, Laboratorio de Endocrinología y Metabolismo, Facultad de Medicina Occidente, Universidad de Chile. Santiago, Chile.
  5. Tecnólogo Médico, PhD en Ciencias Biomédicas, Laboratorio de Carcinogénesis y Farmacogenética, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Santiago, Chile.
  6. Ingeniero en Biotecnología Molecular, Magíster en Ciencias Biológicas, Laboratorio de Endocrinología y Metabolismo, Facultad de Medicina Occidente, Universidad de Chile. Santiago, Chile

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