Respuesta inmune e inflamatoria en el envejecimiento
10 de junio de 2021
Introducción
El sistema inmunitario está formado por dos componentes que trabajan coordinadamente para protegernos de los patógenos -la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa- 1. La inmunidad innata (nacemos con ella) es capaz de combatir la infección desde el inicio, pero es inespecífica ya que no identifica patógenos concretos, sino que reconoce moléculas conservadas en familias de patógenos, denominadas Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMP). Las células inmunitarias innatas tienen receptores para PAMP que les permiten reconocer y fagocitar a la mayoría de los microbios. Si la respuesta innata es incapaz de eliminar a todos los patógenos se desencadena la inflamación, respuesta que recluta células inmunitarias adicionales al foco infeccioso, dificulta la invasión del patógeno y favorece la reparación de los tejidos dañados. Este proceso se inicia por el daño celular o tisular (traumatismos, hemorragias, etc.) o lo inicia la propia respuesta innata. Los macrófagos, por ejemplo, además de fagocitar al patógeno, secretan mediadores lipídicos (como prostaglandinas o leucotrienos) y citocinas (como TNF-α, IL-1 o IL-6) que causan inflamación. En una infección bacteriana o fúngica se reclutan, sobre todo, neutrófilos, que cuentan con los mismos receptores que los macrófagos y les ayudan a fagocitar a los patógenos. En una infección vírica se reclutan, sin embargo, células NK (del inglés Natural Killer), que son células citotóxicas capaces de eliminar aquellas células infectadas por el virus.
La inmunidad adaptativa o adquirida está mediada por los linfocitos1. Los linfocitos B reconocen patógenos extracelulares o sus moléculas, que llamamos antígenos (Ag), gracias a su receptor denominado inmunoglobulina (Ig). En la medula ósea, se genera por azar un repertorio casi ilimitado de linfocitos B, que denominamos vírgenes (1012 especificidades diferentes), cada uno de los cuales expresa una Ig diferente, pudiendo así reconocer una amplia variedad de Ag. No obstante, tal variabilidad de linfocitos B genera un problema ya que hay muy pocos específicos para cada Ag, por lo que los linfocitos deben proliferar durante, al menos, una semana para poder eliminar al patógeno tras la inducción de la respuesta adaptativa. Después de proliferar, los linfocitos B se transforman en células plasmáticas que secretan la forma soluble de su Ig de membrana o anticuerpo (Ac), el cuál favorecerá la eliminación del patógeno. Una parte de estos linfocitos que proliferan permanecen en nuestro organismo como linfocitos B de memoria, más abundantes y eficaces que los vírgenes, que nos protegerán de infecciones futuras por ese microbio. Esta memoria inmunológica es una de las características que diferencia la respuesta adaptativa de la innata y constituye la base de la vacunación.
Los patógenos intracelulares, como los virus, no pueden ser reconocidos y eliminados dentro de nuestras células por los Ac. Por ello, a lo largo de la evolución se ha generado otro tipo de linfocitos, denominados T, que están especializados en reconocer Ag intracelulares a través de su receptor TCR (del inglés T Cell Receptor). El TCR reconoce péptidos derivados de las proteínas intracelulares que son presentados por las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) expresadas por nuestras células. El timo es el lugar donde maduran los linfocitos T, y en él se forma por azar un repertorio casi ilimitado de linfocitos T vírgenes diferentes (1017), cada uno de los cuales expresa un TCR diferente, permitiendo el reconocimiento de péptidos intracelulares extraños (por ejemplo, derivados de un virus). Los linfocitos T vírgenes se activan cuando reconocen un péptido presentado por una célula presentadora de antígeno y se dividen durante, al menos, una semana para generar un número suficiente de linfocitos, los cuales van a eliminar al patógeno o a las células infectadas. Algunos linfocitos T que proliferan también permanecen en nuestro organismo durante largo tiempo (incluso toda la vida) como linfocitos T de memoria (10-100 veces más numerosos que los vírgenes y más eficaces) que nos van a proteger de infecciones futuras por ese microbio.
Los linfocitos T pueden dividirse en dos grandes grupos según expresen las moléculas CD4 o CD8, cada uno de los cuales se encarga de una respuesta específica para un tipo diferente de patógeno. Los linfocitos T CD8 o citotóxicos eliminan las células infectadas con patógenos intracelulares, fundamentalmente virus. Sin embargo, los linfocitos T CD4, también denominados helper o cooperadores, colaboran con otros tipos de células inmunitarias para eliminar diferentes tipos de patógenos. Dentro de ellos, los linfocitos Th1 coordinan la respuesta contra patógenos intracelulares, los Th2 contra los helmintos y los Th17 contra micro-patógenos extracelulares (como bacterias y hongos). Otros linfocitos T CD4 colaboran con los linfocitos B en la producción de Ac o tienen funciones regulatorias, como los linfocitos T reguladores o Treg.
Inmunosenescencia
Igual que el resto del organismo, el sistema inmunitario también envejece2. Se emplea el término inmunosenescencia para designar el deterioro del sistema inmunitario provocado por el envejecimiento. La inmunosenescencia afecta a la defensa contra las infecciones, que siguen siendo la principal causa de muerte en los ancianos. Además, la vacunación sólo tiene un éxito parcial en individuos de edades avanzadas3. La respuesta a algunas vacunas, como la de la hepatitis B, comienza a declinar a partir de los 40 años. A los 50 comienza la reactivación de virus latentes, como el virus de varicela zoster (VZV), y se incrementa significativamente la morbilidad y mortalidad por la gripe. A partir de la séptima u octava década de la vida se produce un decaimiento abrupto de la inmunidad.
El envejecimiento afecta a todos los elementos de la respuesta inmunitaria, tanto innata como adaptativa, pero hay dos características esenciales que definen la inmunosenescencia: la reducción de los linfocitos T vírgenes y un incremento sostenido de la inflamación. En los ancianos, se produce una disminución del número y variabilidad de los linfocitos T vírgenes, acumulándose linfocitos T de memoria específicos de los patógenos con los que hemos entrado en contacto previamente, por lo que la capacidad de responder a nuevos patógenos se va reduciendo. La pandemia causada por la infección por SARS-CoV-2 nos muestra las consecuencias de la aparición de un nuevo patógeno frente al que no tenemos memoria previa. Los individuos ancianos que ya no dispongan de un repertorio suficientemente variado de linfocitos T vírgenes serán menos eficaces en eliminar el virus y tendrán más riesgo de sufrir una forma más grave de la enfermedad. La inmunosenescencia también se asocia a un incremento sostenido de la inflamación, que actúa de acelerador de muchas patologías crónicas asociadas al envejecimiento, como la diabetes tipo 2, las enfermedades cardiovasculares o neurodegenerativas.
Respuesta innata
El envejecimiento reduce las barreras físicas formadas por la piel y las mucosas que nos aíslan del exterior, incrementando el riesgo de sufrir infecciones4,5. Igualmente, decae la inmunidad innata, aunque no de forma tan pronunciada como la adaptativa, puesto que incluso algunos elementos de la respuesta innata se pueden incrementar con la edad. La capacidad de renovación de las células madre hematopoyéticas, así como la hematopoyesis disminuyen con la edad. Sin embargo, existe una desviación hacia los progenitores mieloides y hacia la producción de células mieloides encargadas de la respuesta innata en comparación con los linajes linfoides, que decaen de una forma más pronunciada. Como consecuencia, el número de neutrófilos y de monocitos-macrófagos no disminuye con la edad2, aunque su funcionalidad sí se ve disminuida. La capacidad quimiotáctica y fagocítica de los neutrófilos se reduce, retrasando su infiltración del foco infeccioso6, lo que afecta negativamente a su capacidad para controlar infecciones bacterianas y hongos extracelulares. Igualmente, el número de monocitos-macrófagos en los ancianos es comparable a individuos jóvenes, pero su capacidad fagocítica está disminuida7, existiendo una polarización hacia la producción de citocinas inflamatorias (Tabla 1).
Inmunosenescencia
- Disminución de la capacidad quimiotáctica y fagocítica de macrófagos y neutrófilos
- Incremento crónico de la producción de citocinas y mediadores inflamatorios
- Involución tímica y disminución de la linfopoyesis en la médula ósea
- Disminución del número y variabilidad de linfocitos T y B vírgenes
- Aumento de linfocitos T y B de memoria oligoclonales
- Disminución de la producción de anticuerpos de alta afinidad
- Peor respuesta a la vacunación
- Pérdida de mecanismos inmunoregulatorios y desarrollo de respuestas autoinmunes
Tabla 1. Principales cambios del sistema inmunitario causados por el envejecimiento.
Seila Lorenzo-Herrero1,2,3, Christian Sordo-Bahamonde1,2,3 y Segundo González1,2,3
1 Departamento de Biología Funcional, Inmunología, Universidad de Oviedo, 33006 Oviedo, Spain
2 Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias (IUOPA), 33006 Oviedo, Spain
3 Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias (ISPA), 33011 Oviedo, Spain
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