RHO GTPasas como blancos moleculares en cáncer. Estrategias y oportunidades terapéuticas
- netmd
- 4 de abril de 2018
- Oncología Médica
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Resumen
Las Rho GTPasas son una familia de proteínas que actúan como interruptores moleculares en diversas vías de señalización coordinando la regulación de distintos procesos celulares. La desregulación de dichas proteínas se vincula con transformación maligna y progresión tumoral en distintos tipos de cáncer. Por estos motivos, en los últimos años las Rho GTPasas fueron postuladas como blancos moleculares interesantes. En este trabajo describimos las distintas estrategias estudiadas utilizando a las Rho GTPasas como blanco y su grado de avance, mostrando una estrategia novedosa para el tratamiento del cáncer.
Introducción
Las pequeñas GTPasas de la superfamilia Ras son proteínas de 21 kDa que funcionan como interruptores moleculares en un gran número de vías de señalización. Dentro de esta superfamilia se encuentran las proteínas Rho (Ras homologous)1. Las Rho GTPasas son interruptores moleculares que adoptan diferentes estados conformacionales en respuesta a la unión de GDP o GTP. Solo en el estado activo unido a GTP, estas proteínas son capaces de unirse y activar a sus proteínas efectoras. Es importante destacar que muchas de las funciones de las Rho GTPasas requieren del anclaje a membrana para ser funcionales. La actividad de las Rho GTPasas está estrictamente regulada a fin de estimular local y temporalmente a diferentes efectores celulares. Hasta el momento se conocen tres clases de proteínas que regulan a las Rho GTPasas: factores intercambiadores de guanina (GEFs o Guanosine Exchange Factors), proteínas activadoras de GTPasas (GAPs o GTPase activating proteins) e inhibidores de disociación de guanina (GDIs o Guanine dissociation inhibitors).
Cuando las proteínas Rho se encuentran activas y ancladas a la membrana, son capaces de interactuar con diferentes efectores río abajo. Se conocen más de 70 efectores potenciales para las proteínas de la familia Rac1 y Rho. En este sentido, cada Rho GTPasa es capaz de activar un grupo definido de efectores y estos efectores pueden ser tanto efectores catalíticos (ej. quinasas como Pak1, activada por Rac1; la quinasa ROCK, activada por RhoA, entre otras) como efectores no catalíticos que funcionan como adaptadores o scaffolds (ej., Diaphanous, Was, Baiap2, entre otros)2.
Tres miembros de la familia de Rho GTPasas han sido estudiados en detalle: RhoA, Cdc42 y Rac1. Tradicionalmente, Rac1 ha sido descripta como uno de los reguladores principales de la reorganización del citoesqueleto de actina, específicamente en la formación de lamelipodios que contribuyen de manera pivotal a la migración celular. En este sentido, un ligando extracelular como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) o insulina, provocan la formación de lamelipodios y ondulaciones de membrana a través de Rac13. De este rol importante en la regulación del citoesqueleto se desprende que Rac1 está involucrada en la regulación de procesos como endocitosis, tráfico de membrana, morfología celular, adhesión, spreading y polaridad celular, destacándose la regulación de la migración celular4-6.
Julián Maggio, Nazareno González, Georgina A. Cardama, Daniel E. Gomez
Laboratorio de Oncología Molecular, Departamento de Ciencia y Tecnología, Universidad Nacional de Quilmes, Buenos Aires, Argentina
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