Sarcoma de Kaposi. Revisión de la literatura, un enfoque en la etiopatogenia

• netmd
• 4 de febrero de 2019
• Dermatología
• 0 Comments

RESUMEN:

Antecedentes: 

El sarcoma de Kaposi (sk) es una neoplasia multifocal inusual ori-ginada por múltiples tipos de células, en su mayoría células endoteliales, que presenta manifestaciones cutáneas y extracutáneas. Actualmente se ha asociado a la presencia del virus herpes 8 (hv-8), que a través de diversos mecanismos carcinógenos induce mutación y proliferación desordenada de las células endoteliales generando así el cuadro clínico, el cual puede presentar cuatro variedades nosológicas: sk clásico, endémico, epidémico (asociado a vih) e iatrogénico. El diagnóstico se realiza mediante sospecha clínica y el respectivo estudio histopatológico. El tratamiento suele ir de la mano con la forma de presentación clínica, el área corporal afectada, el daño visceral y los trastornos funcionales asociados.

Introducción

El sarcoma de Kaposi (sk) es una neoplasia multifocal inusual, originada por múltiples tipos de células, en su mayoría las endoteliales, que presentan manifestaciones cutáneas y extracutáneas.^1-3 La primera descripción de sk fue realizada por el der-matólogo húngaro Moritz Kaposi en 1872, en Viena, con el nombre de “sarcoma idiopático múltiple pigmentado de la piel”. Antes de la aparición del síndrome de inmu-nodeficiencia adquirida (sida), el sarcoma de Kaposi se consideraba una neoplasia rara y con evolución lenta, actualmente conocido como sk clásico. Se vio que afectaba principalmente a hombres ancianos de la región del Mediterráneo y el este de Europa.^4,5 Se han descrito cuatro formas de sarcoma de Kaposi: el clásico, el africano, el asociado al sida y el iatrogénico/postransplante.2-3¹

En 1994, el grupo de Chang y Moore identificaron una causa infecciosa de sarcoma de Kaposi y lo denominaron herpes virus asociado a sk (kshv); se demostró que este último pertenece al grupo de herpes virus gamma y ocupa el octavo lugar de los virus herpes (hv-8); llama la atención que más de 95% de las lesiones de sk contienen adn de herpes virus (kshv) y la mayoría de las células infectadas contienen hv latente.^5-8

Etiopatogenia

Actualmente se han identificado tres disparadores en sarcoma de Kaposi: el gen transactivador (tat) del vih, citocinas y el hv-8.El vih-1 tat se encontró en nódulos de 33 de 37 ratones machos transgénicos, esto sugiere el posible factor de vihcomo causa directa del padecimiento.³

Por otro lado, en 1992 se sugirió el papel de la oncostatina m y el factor de dispersión en la patogenia, además de otras citocinas como il-1, factor de necrosis tumoral alfa (tnf-α) y el factor de crecimiento básico de fibroblastos (bfgf). A pesar de esto, ni vih-1 tat ni las interacciones entre citocinas explican por si solas o asociadas el desarrollo del sk, por lo que un tercer elemento es imprescindible, es decir, la presencia de hv-8.

En 1994, tras el descubrimiento de la asociación entre ambas por Chang y Moore, una rápida y completa secuen-cia reveló una similitud con genes humanos que regulan el crecimiento celular, la apoptosis, la angiogénesis y la in-munomodulación, lo que quizá explique el periodo laten-te entre la infección y el desarrollo de sarcoma de Kaposi.

Existe una gran variedad de genes homólogos de hv-8 que codifican proteínas modificadoras de la respuesta inmune innata y adaptativa en el huésped, entre ellas la proteína del gen de retinoblastoma (Rb) y p53, que suprime la vía reguladora de tumores, logrando así una proliferación celular acelerada y carcinogénesis en individuos susceptibles.

Recientemente se ha asociado al virus torque teno (tt) como cofactor para hv-8 en sk.^3-5

Ante la fuerte evidencia del papel etiológico de hv-8, realizaremos algunas consideraciones con respecto al mismo.Está dentro del grupo de γ-herpes virus, que a su vez se divide en γ-1 linfocriptovirus (Epstein-Barr) y los γ-2 rhadinovirus, conjunto en el que se incluye el hv-8.

El virión de kshv está rodeado por una bicapa de lí-pidos que codifica glicoproteínas gB, gH, gM, gL, gN, orf⁶⁸ y K^8.1. Existe un tegumento proteináceo entre la envoltura y la cápside viral que contiene proteínas virales orfs (proteínas con marco de lectura abierto) ^{21, 33, 45, 63, 64 y 75.} El ksvh posee una cápside icosaédrica con un patrón de cinco proteínas virales: orf²⁵, orf⁶², orf²⁶, orf^17.5 y orf⁶⁵. El kshv codifica orfs numeradas desde orf¹ hasta orf^753-5(figura 1).

¿Cómo infecta kshv a las células del huésped?

Aparentemente la transferencia se realiza a través de la saliva, aunque existe la transmisión potencial mediante sangre o sus derivados, donación de órganos sólidos o por contacto sexual. Una vez que el kshv entra al hos-pedero mediante glicoproteínas de fusión gB, gH, orf4y gpk8.1a, se une vía receptores heparán sulfato, icam-3 y 12-transmembrana glutamato/cisteína, aunque también puede ser vía claritina o macropinocitosis.^6-7

Seguido de su acceso, las proteínas virales modulan vías de señalización intracelular, permitiéndole liberar la cápside dentro del núcleo y así depositar el genoma viral, en ese momento se ha establecido la infección latente. A este tipo de contagio se han asociado proteínas virales como lana (antígeno nuclear asociado a latencia), vCyclina, vflip, vorf4 (lana2), kaposina y mrnas viral.

LANA es codificada por orf73 y se considera la proteína de latencia mayor, promueve la supervivencia y proliferación del hv-8 en el huésped inhibiendo la activación de p53, así como la actividad del gen de Rb, además induce acumulación de β-catenina citoplásmica mediante la unión y secuestro de gsk-3n en el núcleo, esto permite la regulación a la alza de cyclina d y c-Myc proteínas favorecedoras del crecimiento celular. La proteína de latencia vCiclina codificada por orf72es homóloga a ciclina d y puede activar la vía ciclina-de-pendiente de cinasa cdk6. Cuando vCiclina fosforila el complejo cdk6 inactiva el gen supresor de tumor Rb e inhibe p27 y la proteína antiapoptótica Bcl-2, lo que lleva a la alteración del ciclo celular. Otra proteína de latencia asociada es vflip homóloga de la proteína celular flip, ahora llamada Caspasa-8, ésta permite activar de manera persistente el factor nuclear kappa b (nfκb).Una vez establecida la fase latente, el virus puede pasar a la fase lítica a través de la expresión del transactivador lítico orf50/rta (activador de transcripción y replicación), proteína que activa numerosos promotores virales para la lisis, entre ellos Orilyt-l y Orilyt-r6-10 (figura 2).

¿Cómo produce las lesiones clínicas hv-8?

1. Inducción, crecimiento y supervivencia celularlana-1, lana-2 y virf-1 han demostrado que pueden interactuar e inhibir la función de p53 y Rb, resultando en su supresión. La pérdida de la función de p53 lleva a la inhibición de la reparación del daño del adn, muer-te celular y control del ciclo celular, esto contribuye a la oncogénesis y así generar proliferación, crecimiento y supervivencia celular descontrolada.

El mecanismo por el cual hv-8 produce angiogéne-sis patológica no se ha dilucidado de manera completa, pero se sabe que kshv tiene como objetivos ciertas ci-tocinas angiogénicas, entre ellas bfgf, il-6, il-8, tnf-βy eprina B2. Se ha demostrado que kshv induce cox-2, vil-6, vgpcr, vccl-1 y vccl-ii, que estimulan la hemato-poyesis y promueven la angiogénesis.8.102.Evasión del sistema autoinmuneUna vez trastornado el ciclo celular y tras la inducción de proliferación anormal de las células infectadas, tie-ne que lograrse la evasión del sistema inmunológico. Este proceso se lleva a través de los siguientes mecanismos:

1. Interferencia de la señalización vía interferón. La respues-ta de interferón es la primera línea de ataque del huésped ante una infección viral, principalmente interferón α/β. El kshv codifica cuatro homólo-gos virales de interferón (virf1-4). virf1 secuestra a p300/cbp y así inhibe la expresión génica de la respuesta mediada por interferón (ifn), además se ha sugerido que virf1 juega un rol importante en el inicio de la transformación oncogénica de las célu-las infectadas. También hv-8 secreta il-6, a través de la cual evade el efecto de interferones vía gp130 y así fosforila stat1 y la vía mapk serina/treonina ci-nasas.5-10
2. Alteración del sistema del complemento. El kshv interfie-re con la función del complemento codificando la proteína viral orf4, también denominada “proteína control de complemento” (kcp) homóloga regula-dora del sistema de complemento humano, en su fase de cascada.
3. Inducción de citocinas virales. Las citocinas son moléculas de señalización usadas en la comunicación celular para una respuesta inmune. Normalmente tienen vida corta, esta propiedad se usa para pre-venir una respuesta inmune fuerte y perjudicial del huésped. El kshv promueve la estabilización de citocinas a través de la proteína viral Kaposina b, la cual activa la vía p38-mk2 llevando al incremento de la expresión de citocinas, entre ellas il-6 y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (gm-csf).Otra vía utilizada para regular la producción de citocinas es pi3k/akt y así estimular factores de transcripción (ap-1, nf-at y nf-κb), llevando la expresión de un amplio número de citocinas, inclui-das il-6, il-8, il-10 yvegf.
4. Alteración el procesamiento y presentación de antígenos. Se lleva a cabo a través del sistema mayor de histocompatibilidad (mhc), etapa importante para el inicio de una respuesta efectiva del sistema inmune adaptativo contra patógenos. El kshv codifica dos proteínas de membrana mir1 ymir2 (denominadas también Kaposina 3 y 5), las cuales son E3 ubiquitina ligasas para modular la ubiquitilación de moléculas mhc en la superficie de las células infectadas. De manera adicional, mir2 causa regulación a la baja de icam-1 y B7-2 ligandos para células nk.^5,10
5. Una vez que kshv ha evadido el sistema inmune, genera un microambiente de estrés (hipoxia y estrés oxidativo) en tejidos que se encuentran alrededor de las células infectadas; también el sarcoma de Kaposi asociado a hv-8 genera lesiones en extremi-dades donde existe un bajo aporte de oxígeno.

Finalmente, en estudios recientes se ha demos-trado que ksvh codifica virf33 que permite esta-bilizar hif1α y así producir vegf; curiosamente el genoma de hv-8 contiene múltiples fragmentos de adn de hif1α que inducen hipoxia en la fase lítica, estableciendo así las lesiones clínicas observadas en los pacientes con sk (figura 3).

Emanuel Figueroa Benítez,1 Larissa Dorina López Zepeda2 y Gisela Navarrete Franco3>

1 Dermatólogo y residente de la subespecialidad de dermatopatología.

2 Médico adscrito a la consulta externa de dermatología.

3 Jefa del Servicio de Dermatopatología.

Centro Dermatológico Dr. Ladislao de la Pascua (cDp), Ciudad de México

Para descargar la investigación completa haga clik a continuación:

https://dcmq.com.mx/edici%C3%B3n-abril-junio-2018-volumen-16-n%C3%BAmero-2/630-sarcoma-de-kaposi-revisi%C3%B3n-de-la-literatura,-un-enfoque-en-la-etiopatogenia