Sospechas de reacciones adversas notificadas con tratamientos utilizados en COVID-19

• netmd
• 18 de junio de 2020
• Medicina General e Interna
• 0 Comments

26/05/2020  

Desde los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios agradecen a los profesionales sanitarios el esfuerzo de notificar las sospechas de reacciones adversas, en particular aquellas que surgen con los tratamientos que se están utilizando en COVID-19.

1. Contenido, interpretación y presentación de los datos
2. Casos de sospechas de reacciones adversas notificados en España con tratamientos para COVID-19
3. Hallazgos más relevantes          
4. Recomendaciones para la notificación de sospechas de reacciones adversas a medicamentos para el tratamiento de la COVID-19
5. Autores
6. Bibliografía
7. Contenido, interpretación y presentación de los datos

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H), integrado por los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia y coordinado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), está realizando un seguimiento estrecho de las sospechas de reacciones adversas notificadas con fármacos considerados estrategias terapéuticas potenciales para la infección de SARS-CoV-21. Los medicamentos que se están revisando son los siguientes: remdesivir, lopinavir/ ritonavir, hidroxicloroquina, cloroquina, tocilizumab, sarilumab, ruxolitinib, siltuximab, baricitinib, anakinra, interferón beta-1B e interferón alfa-2B.

La base de datos de sospechas de reacciones adversas, denominada FEDRA, recoge todos los casos que los profesionales sanitarios o la ciudadanía notifica en España, bien sea a través de su centro autonómico de farmacovigilancia, o a través de la industria farmacéutica. FEDRA no recoge casos procedentes de ensayos clínicos. El principal objetivo de la notificación de sospechas de reacciones adversas a medicamentos (RAM) es el de servir como sistema ágil y rápido de identificación de posibles reacciones adversas no identificadas previamente, o cambios en la forma de presentación de reacciones adversas ya conocidas.

En la actualidad no hay ningún tratamiento autorizado indicado para la COVID-19. Se están empleando moléculas de nuevo desarrollo (ej. remdesivir) o medicamentos autorizados en otras indicaciones, algunos de ellos con pautas de administración diferentes a las autorizadas (ej. hidroxicloroquina). Adicionalmente las características basales de los pacientes con COVID-19 difieren de las de aquellos otros que utilizan estos fármacos en sus indicaciones autorizadas, pudiendo afectar también al perfil de reacciones adversas de estos fármacos en dichos pacientes. En esta situación, la información de seguridad disponible es muy escasa, siendo de gran importancia generar de manera precoz información sobre la seguridad de estos tratamientos.

2. Casos de sospechas de reacciones adversas notificados en España con tratamientos para COVID-19

Hasta el 17 de mayo de 2020 se han registrado en FEDRA un total de 182 casos de sospechas de reacciones adversas en pacientes con COVID-19 tratados con los fármacos objeto de seguimiento.

De los 182 casos, 168 (92%) han sido notificados directamente a los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia y el 8% restante a través de la industria farmacéutica. La mayoría han sido comunicados por profesionales sanitarios (175 casos, 96%) y 9 casos (5%) proceden de estudios. De los 182 casos, 115 proceden de un hospital con un sistema de farmacovigilancia activa que revisa resultados analíticos para detectar posibles reacciones adversas, lo que explica que algunas reacciones adversas estén sobrerrepresentadas como ocurre en los trastornos hepáticos. La mayoría de los pacientes eran adultos (63%) o mayores de 65 años (36%). El 79% de los casos corresponden a varones.

Generalmente los pacientes con COVID-19 reciben combinaciones de varios medicamentos y se pueden considerar sospechosos de haber producido la reacción adversa a todos ellos, sólo a algunos o incluso a otros medicamentos que el paciente estuviera tomando.

De los casos notificados, hidroxicloroquina aparece registrado como medicamento sospechoso en 145 casos, tocilizumab en 55, lopinavir/ritonavir en 51, remdesivir en 5, interferón beta 1B en 4, cloroquina en 3, baricitinib en 1 y anakinra en otro caso. No se han recibido notificaciones con interferón alfa 2B, ruxolitinib, sarilumab ni siltuximab. Cabe esperar que los fármacos que más se administran sean los más notificados por lo que un mayor número de casos notificados no es indicativo de mayor riesgo.

La tabla 1 muestra la distribución de los casos para los medicamentos en seguimiento en los que constaba COVID-19 como indicación terapéutica, incluyendo sus combinaciones más frecuentes. Además de estos medicamentos en seguimiento, esta tabla incluye la azitromicina dado que se emplea frecuentemente junto con la hidroxicloroquina. Cabe destacar que también otros fármacos que tomaba el paciente se han considerado en algunos casos sospechosos de haber producido la reacción; estos no se incluyen en la tabla y los más frecuentes han sido ceftriaxona (45 casos), enoxaparina (14 casos), levofloxacino (8 casos) y paracetamol (8 casos).

De los 182 casos registrados en este periodo, 172 son graves2 (95%), ya que la notificación de los mismos es prioritaria frente a los casos menos graves. En ellos se describen 333 términos de sospechas de reacciones adversas. Hay que tener en cuenta que un caso puede incluir más de una sospecha de reacción adversa. En la figura 1 se muestra la distribución de todas las sospechas de reacciones adversas agrupadas por órgano o sistema incluidas en las notificaciones para cada uno de los fármacos en seguimiento cuando se han utilizado para el tratamiento de la COVID-19.

Hallazgos más relevantes

a)      Arritmias cardíacas

b)      Trastornos psiquiátricos

c)       Trastornos hepáticos

d)      Trastornos hematológicos

e)      Trastornos renales

f)       Pancreatitis

a) Arritmias cardíacas

Se han comunicado 18 casos de arritmias cardíacas que incluyen 21 términos de sospechas de reacciones adversas: Síndrome QT largo (8), bloqueo auriculoventricular de primer grado (1), bloqueo de rama derecha (1), aleteo auricular (2), arritmia supraventricular (1), fibrilación auricular (1), bradicardia (3), taquiarritmia (1), taquicardia ventricular (1), parada cardiorrespiratoria (1), y shock cardiogénico (1) (ver Figura 2).

En 7 de los 18 casos el paciente falleció (4 de ellos de muerte súbita). Seis pacientes se recuperaron en el momento de la notificación, dos estaban en recuperación, uno no se había recuperado y en dos casos se desconoce el desenlace.

El rango de edad de los pacientes fue de 39 a 95 años y 13 de los 18 casos notificados ocurrieron en pacientes varones. En 9 casos hay información sobre los antecedentes cardiacos de los pacientes: cardiopatía isquémica (2), miocardiopatía hipertensiva (1), hipertensión arterial (4), sin antecedentes (2).

De los 18 casos, 17 recibían hidroxicloroquina junto con otros fármacos que pueden causar alargamiento del intervalo QT (azitromicina en 13 de ellos) o bien presentar una interacción farmacocinética que incrementa el riesgo (lopinavir/ritonavir en 7 casos). Por otra parte, 4 pacientes recibían otros fármacos con actividad arritmogénica conocida. El tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento con hidroxicloroquina y la aparición de la arritmia estaba comprendido entre 1 y 15 días.

El 22 de abril, la AEMPS publicó una nota informativa MUH (FV), 7/2020 sobre cloroquina e hidroxicloroquina advirtiendo sobre el riesgo de aparición de trastornos del ritmo³.

b) Trastornos psiquiátricos

Durante el periodo de seguimiento se han notificado 11 casos que incluyen 16 términos de sospechas de reacciones adversas psiquiátricas (ver Figura 3).

En 9 casos la reacción adversa fue grave, 8 de ellos en pacientes que estaban en tratamiento con hidroxicloroquina. El caso restante es un cuadro de alucinaciones asociado a interferón beta-1B. Los dos casos no graves corresponden a un caso de insomnio y otro de ansiedad, ambos en pacientes tratados con lopinavir/ritonavir.

Los 8 casos graves con hidroxicloroquina fueron: suicidio consumado (4), psicosis aguda con intento de suicidio (1), comportamiento psicótico (1), alteración de conducta con agresividad (1) e intento de suicidio con pensamientos intrusivos (1). En cuatro casos el paciente falleció, dos pacientes se recuperaron tras la retirada de la hidroxicloroquina, uno no se recuperó y en otro se desconoce el desenlace. Todos eran varones, de edades comprendidas entre los 26 y los 86 años.

Las reacciones adversas aparecieron mayoritariamente entre 2 y 5 días tras el inicio del tratamiento. De los 8 pacientes, 4 no tenían antecedentes psiquiátricos, en otros tres se desconoce esa información y en un caso se trata de un paciente con discapacidad intelectual y una dudosa alteración conductual previa.

En 7 casos el único medicamento considerado sospechoso de haber producido la reacción es la hidroxicloroquina. En seis casos los pacientes recibían tratamiento concomitante con medicamentos relacionados con ideación suicida u otros trastornos psiquiátricos.

El 14 de mayo, la AEMPS actualizó la nota informativa MUH (FV), 7/2020 sobre cloroquina e hidroxicloroquina advirtiendo del riesgo de aparición de trastornos neuropsiquiátricos graves⁴.