Tratamiento de las enfermedades genéticas: presente y futuro

RESUMEN

El número de enfermedades genéticas se estima que podrían ser más de 10 000 condiciones diferentes, afectando alrededor del 6-8% de la población. La presente revisión nos muestra la importancia del descubrimiento de las variantes patogénicas en nuestro genoma que nos permite conocer con mayor precisión cuales son los mecanismos fisiopatológicos y, por lo tanto, conocer puntos dianas susceptibles de modificaciones mediante diferentes estrategias terapéuticas para poder palear los síntomas y signos, aumentar la expectativa de vida, mejorando así la calidad de vida de los pacientes que tienen algunas de estas enfermedades genéticas. Las diferentes terapias que existen en la actualidad son muy diversas como fármacos de uso en patologías comunes, terapia nutricional, fórmulas especiales, terapias de reemplazo enzimático, trasplante de órganos y células hematopoyéticas, reducción de sustrato, oligonucleótidos y la terapia génica. Al ser las enfermedades genéticas clínicamente heterogéneas, abre la posibilidad de poder investigar cada vez más nuevas estrategias en un mayor número de enfermedades que en la actualidad están olvidadas.

INTRODUCCIÓN

Una enfermedad rara está definida por la frecuencia de aparición. Es así por ejemplo que, en Europa refieren es aquella con una incidencia menor a 1/2 000 personas. El número de pacientes afectados se estima entre el 6-8% de la población en general. En nuestro País no existen estudios que definen el número real de personas afectadas estimándose por lo tanto que son aproximadamente más de 2 millones de peruanos1. Sin embargo, se hicieron algunos estudios que estiman que el porcentaje de afectados por una enfermedad rara estaría entre el 3,5-5,9%2.

La etiología de las enfermedades raras es de origen genético en un 80% de los casos, y el 20% restante, de origen desconocido. Las de origen genético las podemos dividir en tres grupos: i) las que se producen por variantes en único nucleótido (SNV, del inglés nucleotide variant), ii) variantes de múltiples nucleótidos (MNV, del inglés multinucleotide variant) y iii) variantes en el número de copias (CNV, del inglés copy number variation). Las dos primeras variantes, principalmente, producen las enfermedades monogénicas, las que se estiman, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), que son más de 10 000 entidades1. Las CNV patogénicas (o probablemente patogénicas) que provocan síndromes de microdeleción / microduplicación; donde las más frecuentes tienen una prevalencia entre 1/1 000 a 1/25 0003; aunque, se ha reportado que en fetos la incidencia de las CNV es más alta llegando al 0,7%4. Es importante aclarar que no todas las enfermedades genéticas son raras. (ej. síndrome Down, síndrome Klinefelter)5. De todo este gran grupo de condiciones, alrededor de 500 enfermedades tienen un tratamiento dirigido6.

Se tiene que resaltar que las enfermedades genéticas representan hasta el 71% de las hospitalizaciones pediátricas7, y provocan entre el 20 y el 30% de muertes de este grupo etario8. Esta proporción de pacientes genera un gran impacto económico en los sistemas de salud; es así que, un estudio australiano desarrollado en una cohorte poblacional durante el año 2010, encontró que los pacientes con enfermedades raras generaron el 10,5% de gastos hospitalarios9, además de una mayor permanencia hospitalaria que sus pares sin condiciones genéticas7.

Las manifestaciones clínicas de las enfermedades genéticas son muy diversas, es decir tienen una gran variabilidad clínica o fenotípica y pueden manifestarse como hipotonía, retraso del desarrollo psicomotor, discapacidad intelectual, epilepsia, neuroregresión, anomalías congénitas, talla baja, microcefalia, inmunodeficiencias primarias, esquizofrenia, trastornos del espectro autista, trastornos de conducta, déficit de atención e hiperactividad, demencia, movimientos anormales y cáncer. Incluso, hay entidades, como la parálisis cerebral infantil, en las que anteriormente no se describía un componente genético y ahora se considera que hasta un 20% de los casos tiene una causa genética1. Es importante precisar que las enfermedades genéticas pueden aparecer en cualquier etapa de la vida, desde prenatal hasta la adultez10.

Desde fines del siglo XX, gracias a la decodificación del ADN y el mejor entendimiento de la fisiopatología de las enfermedades genéticas, las terapias específicas, llámese aquellas que son dirigidas al factor o factores que inician la enfermedad, se han ido incrementando de manera progresiva y sostenida, el cual es coadyuvado a través de la bioinformática11.

Existen terapias para las enfermedades genéticas que están disponibles y que su uso ha sido aprobado por instituciones internacionales como la Food and Drug Administration (FDA)12,12y European Medicine Agency (EMA)14,15. Por otro lado, existe una gran expectativa de tratamientos nuevos los cuales están en investigación básica y algunos de ellos en investigación clínica, tal como se puede apreciar en el portal del clinical trials observando más de 2 520 diferentes estudios16.

En esta revisión tenemos como objetivo intentar identificar de manera general el tratamiento farmacológico existente en la actualidad y qué se está investigando en estas enfermedades genétocas. La manera como se realiza una aproximación terapéutica está enfocada en alguno de los puntos de la cascada fisiopatológica de las enfermedades genéticas. Es así, por lo tanto, que el tratamiento podría ser a nivel del gen(es) afectado(s) (ej. terapia génica y cromosómica), sustituyendo la proteína anómala (ej. trasplante de células hematopoyéticas), modificando la cascada metabólica (ej. formulas especiales, terapia de reducción de sustrato) y el sintomático17(Figura 1)

Figura 1.  17 Enfoque terapéutico de las enfermedades genéticas. Algunas condiciones genéticas se pueden plantear una o más de cualquiera de estos eslabones. Por ejemplo, la fenilcetonuria puede ser manejada disminuyendo la cantidad de sustrato (fenilalanina) a través de fórmulas especiales o terapia de reemplazo enzimático. Fuente: Sphingolipidlysosomal storage disorders 

Hugo Hernán Abarca Barriga1  2  3  , MD Especialista en Genética médica, Magister en Genética

Milana Trubnykova2  , MD Especialista en Genética médica

María del Carmen Castro Mujica1  , MD Especialista en Genética médica

1Facultad de Medicina Humana, Universidad Ricardo Palma, Lima-Perú.

2Servicio de Genética & EIM, Instituto Nacional de Salud del Niño-Breña, Lima-Perú.

3Universidad Científica del Sur, Lima-Perú

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