Tratamiento de síndromes mielodisplásicos de alto riesgo y leucemia mieloide aguda en mayores de 65 años

Introducción

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad clonal con mucha heterogeneidad genética que se caracteriza por la acumulación de alteraciones somáticas en las células progenitoras hematopoyéticas que alteran los mecanismos normales de auto renovación, proliferación y diferenciación. Su incidencia es de 3-4 por 100.000 personas por año, con una edad mediana al diagnóstico entre 66-71 años, manteniéndose estable en los más jóvenes e incrementándose en los mayores de 75 años. Los síndromes mielodisplásicos (SMD) constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades clonales adquiridas de las células progenitoras hematopoyéticas de la médula ósea. Se caracterizan por una hematopoyesis inefectiva, que se presenta clínicamente con citopenia y displasia de una o más linajes hematopoyéticos y con riesgo de transformarse a leucemia. De manera similar a la LMA, su incidencia aumenta con la edad, siendo la mediana de edad al diagnóstico entre 70-74 años, su evolución a leucemia está asociada a un peor pronóstico que las primarias, constituyendo entre un 25% de las leucemias, con una incidencia que se incrementa con la edad(1). La mediana de sobrevida de la LMA es de 4,5 a 6 meses entre 66-75 años y de 2 a 3 meses entre 76-89 años(2), mientras que para los SMD de alto riesgo es menor a 2 años, a pesar de los avances en el desarrollo de nuevas terapias dirigidas y de las medidas de soporte. Esto está determinado por una serie de factores como la presencia de comorbilidades, la baja respuesta y tolerancia a la quimioterapia y diferencias en la biología de la leucemia asociada a mayor prevalencia de factores de mal pronóstico como el citogenético complejo y la leucemia secundaria, condiciones que explican que más del 50% de las personas > 65 años y entre 80-90% de los mayores de 80 años no reciben tratamiento en Estados Unidos(3-7). Factores que inciden en la toma de decisión del tratamiento Seleccionar el tratamiento óptimo para un paciente con LMA ≥ a 65 años en nuestra práctica clínica constituye un desafío que debe contemplar las características del paciente (edad, estado funcional -performance status (PS)-, comorbilidades), de la enfermedad (recuento de leucocitos, alteraciones citogenéticas y moleculares) y los deseos del paciente. La edad avanzada se asocia a peor sobrevida y mayor morbilidad secundaria al tratamiento. Las opciones de manejo van desde el mejor tratamiento de soporte, citarabina en baja dosis, agentes hipometilantes, quimioterapia con esquema antraciclinas + citarabina (7/3) y, en algunos pacientes, el trasplante alogénico de médula ósea. Identificar las características del paciente que contribuyen a una evolución subóptima ayudaría a mejorar la evaluación pretratamiento, permitiendo individualizar la selección de la mejor alternativa terapéutica para los pacientes. Sin embargo, para este grupo etario hay pocos ensayos clínicos, disponibles para guiar la decisión terapéutica. Un estudio poblacional de 12032 pacientes con LMA en Holanda(8), mostró que la inclusión en ensayos clínicos fue 68%, 57%, 30% y 12% para los grupos etarios de 18-40, 41-60, 61-70 y >70 años respectivamente. Sólo se observó mejoría en la sobrevida a lo largo del tiempo hasta los 70 años. La epidemiologia de la LMA es diferente en pacientes jóvenes en relación a los pacientes más añosos. En un estudio de la Clínica Mayo(9), la sobrevida a 5 años fue del 38% en < de 60 años versus 6% en ≥60 años, siendo los factores asociados a peor evolución en los jóvenes, el tener una leucemia secundaria y un citogenético intermedio o de mal pronóstico, mientras que en los más añosos, al citogenético adverso se le agrega el HCT-CI ≥3, PS ECOG ≥2, y el uso de insulina, que reflejan el impacto de las comorbilidades en la sobrevida. Recibir un tratamiento con intención de obtener remisión o con intención de controlar la leucemia (terapia no intensiva) se asoció con una mejor sobrevida en comparación al grupo no tratado(9). La LMA secundaria representa un grupo muy heterogéneo de pacientes, están pobremente reportados y muchos provienen de una leucemia que evoluciona de un SMD no diagnosticado. El registro sueco(10), muestra el incremento de las LMA secundarias con el aumento de la edad, su menor respuesta a tratamiento quimioterápico, su asociación con un citogenético adverso, sin embargo, su impacto pronóstico desfavorable fue significativo sólo en los jóvenes, ya que, en los pacientes más añosos, su impacto es escaso por la limitación para realizar tratamientos intensivos, que puedan generar sobrevida a largo plazo. La indicación de tratamiento quimioterápico intensivo disminuye con la edad y el número de muertes precoces está condicionado por el PS del paciente. Sin embargo, Hulegårdh(10) mostró que la mortalidad dentro de los 30 días para pacientes entre 76-89 años con PS III-IV sometidos a quimioterapia (QT) fue 36%, comparado con el 52% del tratamiento paliativo. Una de las limitaciones del PS es que no determina si el deterioro es secundario a la leucemia, lo que puede revertirse con el tratamiento, o está determinado por las comorbilidades, donde no hay reversión con la terapia. Se han realizado modelos para seleccionar los pacientes con mayor beneficio para usar quimioterapia. Kantarjian(11) evaluó 988 pacientes con LMA o SMD de alto riesgo > de 65 años, que recibieron QT intensiva, identificando como factores que pueden predecir una mala evolución al tratamiento a la edad ≥75, PS ≥2, citogenético adverso, ≥12 meses de historia de enfermedad hematológica, LDH > 600, creatinina elevada, tratamiento sin habitación con flujo laminar. Con estos factores estableció 3 grupos de riesgo que permiten predecir RC, % de sobrevida al año y mortalidad en inducción. El beneficio con el uso de agentes hipometilantes en SMD de alto riesgo que mostró el trabajo AZA-001(12), y su eficacia en el sub-análisis para la población con blastos entre 20-30%, donde demuestra prolongar la sobrevida, con una buena tolerancia en relación al mejor tratamiento convencional, le permitió su aprobación en LMA(13). El registro austríaco(14) publicó la experiencia usando azacitidina, la mediana de edad fue 73 años, la tasa de uso fue del 46% como tratamiento de primera línea, un 46% la recibió luego de respuesta insuficiente o recaída a quimioterapia/trasplante de médula ósea y el resto la usó como puente a trasplante o continuidad de tratamiento, luego de obtener remisión completa con quimioterapia. La mediana de sobrevida fue 9.6 meses, el beneficio se evidencia para cualquier tipo de respuesta, encontrando que la edad, el recuento de leucocitos y de blastos al comienzo del tratamiento no afectaron la sobrevida global. El trabajo fase III que compara decitabina versus mejor tratamiento convencional en LMA de reciente diagnóstico, demostró beneficio del tratamiento según edad, tipo de LMA, % de blastos, riesgo citogenético y PS ECOG

Arbelbide JA

Hospital Italiano de Buenos Aires, Sección de Hematología, Servicio de Clínica Médica

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http://www.sah.org.ar/revista/numeros/vol22/sup1/07-vol22-jornadas_latinoamericanas.pdf

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