Tratamientos farmacológicos para la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) Una revisión

Importancia La pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) causada por el nuevo síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) presenta un desafío sin precedentes para identificar medicamentos efectivos para la prevención y el tratamiento. Dado el rápido ritmo de los descubrimientos científicos y los datos clínicos generados por la gran cantidad de personas infectadas rápidamente por el SARS-CoV-2, los médicos necesitan evidencia precisa sobre tratamientos médicos efectivos para esta infección.

Observaciones Actualmente no existen terapias efectivas comprobadas para este virus. El conocimiento que se expande rápidamente con respecto a la virología del SARS-CoV-2 proporciona un número significativo de objetivos farmacológicos potenciales. La terapia más prometedora es remdesivir. Remdesivir tiene una potente actividad in vitro contra el SARS-CoV-2, pero no está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos y actualmente se está probando en ensayos aleatorios en curso. No se ha demostrado que el oseltamivir tenga eficacia, y actualmente no se recomiendan los corticosteroides. La evidencia clínica actual no respalda la interrupción de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o los bloqueadores de los receptores de angiotensina en pacientes con COVID-19.

Conclusiones y relevancia La pandemia de COVID-19 representa la mayor crisis de salud pública mundial de esta generación y, potencialmente, desde el brote de influenza pandémica de 1918. La velocidad y el volumen de ensayos clínicos lanzados para investigar posibles terapias para COVID-19 resaltan tanto la necesidad y la capacidad de producir evidencia de alta calidad incluso en medio de una pandemia. Ninguna terapia ha demostrado ser efectiva hasta la fecha.

Introducción
La pandemia mundial de la nueva enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) comenzó en Wuhan, China, en diciembre de 2019, y desde entonces se ha extendido por todo el mundo.1 A partir del 5 de abril, 2020, ha habido más de 1.2 millones de casos reportados y 69000 muertes en más de 200 países. Este nuevo Betacoronavirus es similar al coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) y al coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV); basado en su proximidad genética, probablemente se originó a partir de coronavirus derivados de murciélagos con propagación a través de un huésped mamífero desconocido intermedio a humanos.1 El genoma viral del SARS-CoV-2 se secuencia rápidamente para permitir pruebas de diagnóstico, seguimiento epidemiológico y desarrollo de prevención y estrategias terapéuticas.

Actualmente, no hay evidencia de ensayos clínicos aleatorios (ECA) de que cualquier terapia potencial mejore los resultados en pacientes con COVID-19 sospechado o confirmado. No hay datos de ensayos clínicos que respalden ninguna terapia profiláctica. Más de 300 ensayos clínicos activos de tratamiento están en marcha. Esta revisión narrativa resume la evidencia actual con respecto a los principales tratamientos propuestos, reutilizados o experimentales, para COVID-19 y proporciona un resumen de la experiencia clínica actual y la guía de tratamiento para este nuevo coronavirus epidémico.

Métodos
Se realizó una revisión de la literatura utilizando PubMed para identificar artículos relevantes en inglés publicados hasta el 25 de marzo de 2020. Los términos de búsqueda incluyeron coronavirus, coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo 2, 2019-nCoV, SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV y COVID-19 en combinación con tratamiento y farmacología. La búsqueda resultó en 1315 artículos en total. Debido a la falta de ECA, los autores también incluyeron informes de casos, series de casos y artículos de revisión. Los autores revisaron de forma independiente los títulos y resúmenes para su inclusión. Se identificaron artículos relevantes adicionales de la revisión de citas referenciadas. Los ensayos clínicos activos se identificaron utilizando el término de búsqueda de la enfermedad infección por coronavirus en ClinicalTrials.gov y el índice de estudios de la nueva neumonía por coronavirus en el Registro de ensayos clínicos chino.2

SARS-CoV-2: Virología y objetivos farmacológicos
El SARS-CoV-2, un virus envuelto en ARN monocatenario, se dirige a las células a través de la proteína de la espiga estructural viral (S) que se une al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). Después de la unión del receptor, la partícula viral usa receptores de células huésped y endosomas para ingresar a las células. Una serina proteasa transmembrana de tipo 2 del huésped, TMPRSS2, facilita la entrada celular a través de la proteína S.3 Una vez dentro de la célula, se sintetizan poliproteínas virales que codifican el complejo replicasa-transcriptasa. El virus sintetiza ARN a través de su ARN polimerasa dependiente de ARN. Las proteínas estructurales se sintetizan, lo que lleva a completar el ensamblaje y la liberación de partículas virales. Los objetivos farmacológicos prometedores incluyen proteínas no estructurales (p. Ej., Proteasa similar a 3-quimotripsina, proteasa similar a papaína, ARN polimerasa dependiente de ARN), que comparten homología con otros nuevos coronavirus (nCoVs). Los objetivos farmacológicos adicionales incluyen vías de entrada viral y de regulación inmunitaria.7,8 La Tabla 1 resume el mecanismo de acción y los principales parámetros farmacológicos de los tratamientos propuestos seleccionados o las terapias complementarias para COVID-19.

Ensayos clínicos en curso
Los términos de búsqueda COVID O coronavirus O SARS-COV-2 en ClinicalTrials.gov resultaron en 351 ensayos activos, con 291 ensayos específicos para COVID-19 al 2 de abril de 2020. De estos 291 ensayos, aproximadamente 109 ensayos (incluidos los que aún no reclutamiento, reclutamiento, activo o completado) incluyó terapia farmacológica para el tratamiento de COVID-19 en pacientes adultos. De estos 109 ensayos, 82 son estudios de intervención, con 29 ensayos controlados con placebo. Según la descripción de los estudios, hay 11 ensayos de fase 4, 36 de fase 3, 36 de fase 2 y 4 de fase 1. Veintidós ensayos no se clasificaron por fase o no fueron aplicables.

Revisión de medicamentos reutilizados seleccionados
Los agentes utilizados anteriormente para tratar el SARS y el MERS son candidatos potenciales para tratar COVID-19. Se usaron varios agentes con actividad in vitro aparente contra el SARS-CoV y el MERS-CoV durante los brotes de SARS y MERS, con una eficacia inconsistente. Los metanálisis de los estudios de tratamiento de SARS y MERS no encontraron un beneficio claro de ningún régimen específico37,38. A continuación, se revisan la actividad in vitro y las experiencias clínicas publicadas de algunos de los fármacos reutilizados más prometedores para COVID-19.

Cloroquina e Hidroxicloroquina
La cloroquina y la hidroxicloroquina tienen una larga historia en la prevención y el tratamiento de la malaria y el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, como el lupus eritematoso sistémico (LES) y la artritis reumatoide (AR) .7 La cloroquina y la hidroxicloroquina parecen bloquear la entrada viral en las células al inhibir glucosilación de receptores del huésped, procesamiento proteolítico y acidificación endosómica. Estos agentes también tienen efectos inmunomoduladores a través de la atenuación de la producción de citocinas y la inhibición de la autofagia y la actividad lisosómica en las células hospedadoras9,10. La cloroquina inhibe el SARS-CoV-2 in vitro con una concentración efectiva semimáxima (CE50) en el rango micromolar bajo. La hidroxicloroquina tiene actividad in vitro con una CE50 más baja para el SARS-CoV-2 en comparación con la cloroquina después de 24 horas de crecimiento (hidroxicloroquina: CE50 = 6.14 μM y cloroquina: CE50 = 23.90 μM) .15

No existe evidencia de alta calidad para la eficacia del tratamiento con cloroquina / hidroxicloroquina para el SARS o MERS. Una conferencia de prensa de China informó que la cloroquina se usó con éxito para tratar una serie de más de 100 casos de COVID-19, lo que resultó en mejores hallazgos radiológicos, mayor eliminación viral y reducción de la progresión de la enfermedad.39 Sin embargo, el diseño del ensayo clínico y los datos de resultados aún no ha sido presentado o publicado para revisión por pares, evitando la validación de estas afirmaciones. Un reciente estudio francés abierto no aleatorizado de 36 pacientes (20 en el grupo de hidroxicloroquina y 16 en el grupo de control) informó un aclaramiento virológico mejorado con hidroxicloroquina, 200 mg, por vía oral cada 8 horas en comparación con los pacientes de control que reciben atención de apoyo estándar. El aclaramiento virológico en el día 6, medido mediante hisopos nasofaríngeos, fue del 70% (14/20) frente al 12.5% ​​(2/16) para los grupos de hidroxicloroquina y control, respectivamente (P = .001). Los autores también informaron que la adición de azitromicina a la hidroxicloroquina en 6 pacientes resultó en un aclaramiento viral numéricamente superior (6/6, 100%) en comparación con la monoterapia con hidroxicloroquina (8/14, 57%) 16.

A pesar de estos resultados prometedores, este estudio tuvo varias limitaciones importantes: un tamaño de muestra pequeño (solo 20 en el brazo de intervención y solo 6 que recibieron hidroxicloroquina y azitromicina); la eliminación de 6 pacientes en el grupo de hidroxicloroquina del análisis debido a la interrupción temprana del tratamiento como resultado de una enfermedad crítica o intolerancia a los medicamentos; cargas virales basales variables entre monoterapia con hidroxicloroquina y grupos de terapia combinada; y no se informaron resultados clínicos o de seguridad. Estas limitaciones, junto con las preocupaciones de cardiotoxicidad aditiva con terapia combinada, no respaldan la adopción de este régimen sin estudios adicionales. Otro estudio prospectivo de 30 pacientes en China asignó al azar a pacientes a hidroxicloroquina, 400 mg, diariamente durante 5 días más atención estándar (atención de apoyo, interferón y otros antivirales) o atención estándar sola de una manera 1: 1; no hubo diferencia en los resultados virológicos. En el día 7, el aclaramiento virológico fue similar, con un aclaramiento del 86,7% frente al 93,3% para el grupo de hidroxicloroquina más el estándar de atención y el grupo de atención estándar, respectivamente (P> 0,05) .17 Actualmente, hay varios ECA de examen de cloroquina e hidroxicloroquina. su papel en el tratamiento con COVID-19. Los estudios de profilaxis con cloroquina en trabajadores de la salud (NCT04303507) e hidroxicloroquina para la profilaxis posterior a la exposición después de exposiciones de alto riesgo (NCT04308668) están planificados o inscritos.

La dosificación de cloroquina para tratar COVID-19 ha consistido en 500 mg por vía oral una o dos veces al día.11,12. Sin embargo, existe una escasez de datos sobre la dosis óptima para garantizar la seguridad y eficacia de la cloroquina. Las recomendaciones de dosificación de hidroxicloroquina para LES generalmente son de 400 mg por vía oral al día18. 

Revisión de medicamentos seleccionados en investigación
Remdesivir
Remdesivir, formalmente conocido como GS-5734, es un profármaco monofosfato que sufre metabolismo a un análogo activo de nucleósido trifosfato de C-adenosina. El agente fue descubierto en medio de un proceso de detección de antimicrobianos con actividad contra virus ARN, como Coronaviridae y Flaviviridae. La investigación y el desarrollo del agente se mostraron prometedores durante el apogeo del brote del virus Ébola debido a su baja EC50 y la selectividad de la polimerasa del huésped contra el virus Ébola.30 Actualmente, remdesivir es una terapia potencial prometedora para COVID-19 debido a su amplio espectro, potente actividad in vitro contra varios nCoV, incluido el SARS-CoV-2 con valores de CE50 y EC90 de 0.77 μM y 1.76 μM, respectivamente.31,58 En los modelos de infección pulmonar murina con MERS-CoV, remdesivir previno la hemorragia pulmonar y redujo los títulos virales de pulmón más que agentes de comparación.32

La seguridad y la farmacocinética de remdesivir se evaluaron en ensayos clínicos de fase 1 de dosis única y múltiple.63 Las infusiones intravenosas entre 3 mg y 225 mg fueron bien toleradas sin ninguna evidencia de toxicidad hepática o renal. Remdesivir demostró una farmacocinética lineal dentro de este rango de dosis y una vida media intracelular de más de 35 horas. Después de administraciones de dosis múltiples, se produjeron elevaciones reversibles de aspartato aminotransferasa y alanina transaminasa. La dosis actual bajo investigación es una dosis de carga única de 200 mg, seguida de una infusión diaria de 100 mg. No se recomiendan ajustes hepáticos o renales en este momento, pero no se recomienda el inicio en pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada inferior a 30 ml / min.

El primer uso clínico de remdesivir fue para el tratamiento del ébola64; sin embargo, se han informado casos exitosos que describen el uso de remdesivir para COVID-19.65,66 Se están realizando ensayos clínicos para evaluar la seguridad y la actividad antiviral de remdesivir en pacientes con COVID-19 leve a moderado o severo (NCT04292899, NCT04292730, NCT04257656, NCT04252664, NCT04280705). De particular importancia, los Institutos Nacionales de Salud patrocinan un ensayo adaptativo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que arrojará luz sobre la efectividad del remdesivir en comparación con la atención de apoyo (NCT04280705) .40 Como se anticipan los resultados de los ECA, puede considerarse la inclusión de este agente para el tratamiento de COVID-19. En particular, remdesivir no está aprobado actualmente por la FDA y debe obtenerse mediante un uso compasivo (solo para niños <18 años y mujeres embarazadas), acceso ampliado o inscripción en un ensayo clínico.

Favipiravir
Favipiravir, anteriormente conocido como T-705, es un profármaco de un nucleótido de purina, favipiravir ribofuranosil-5′-trifosfato. El agente activo inhibe la ARN polimerasa, deteniendo la replicación viral. La mayoría de los datos preclínicos de favipiravir se derivan de su actividad de influenza y ébola; sin embargo, el agente también demostró una amplia actividad contra otros virus de ARN.67 In vitro, la CE50 de favipiravir contra SARS-CoV-2 fue 61.88 μM / L en células Vero E6.58

Se han propuesto varios regímenes de dosificación basados ​​en el tipo de indicación infecciosa. Es probable que las variaciones de la dosis se deban a los valores más bajos de favipiravir EC50 descritos contra la influenza en comparación con el Ébola y el SARS-CoV-2.68,69. Las dosis en el extremo superior del rango de dosis deben considerarse para el tratamiento de COVID-19.69 Se recomienda una dosis de carga ( 2400 mg a 3000 mg cada 12 horas × 2 dosis) seguido de una dosis de mantenimiento (1200 mg a 1800 mg cada 12 horas). La vida media es de aproximadamente 5 horas. 70 El agente tiene un perfil de efectos adversos leves y, en general, es bien tolerado, aunque el perfil de eventos adversos para regímenes de dosis más altas es limitado.44,69,71,72 Favipiravir está actualmente disponible en Japón para el tratamiento de la gripe, pero no está disponible en los Estados Unidos para uso clínico.

Se ha informado una experiencia clínica limitada que respalda el uso de favipiravir para COVID-19. En un estudio prospectivo, aleatorizado, multicéntrico, se comparó favipiravir (n = 120) con Arbidol (n = 120) para el tratamiento de infecciones moderadas y graves por COVID-19. Se observaron diferencias en la recuperación clínica en el día 7 en pacientes con infecciones moderadas (71,4% de favipiravir y 55,9% de Arbidol, p = 0,019). No se observaron diferencias significativas en los brazos severos o severos y moderados (combinados) 73. Estos datos apoyan una investigación adicional con ECA sobre la eficacia de favipiravir para el tratamiento de COVID-19.

Esta revisión de los medicamentos propuestos es, por necesidad, selectiva. Una reciente revisión exhaustiva realizada por una división de la American Chemical Society analizó datos científicos relacionados con agentes terapéuticos y vacunas en coronavirus humanos desde 2003, utilizando literatura publicada y patentes en todo el mundo.74 Este análisis informó más de 130 patentes y más de 3000 posibles pequeñas. candidatos a fármacos de molécula con actividad potencial contra coronavirus humanos. El mismo análisis identificó más de 500 patentes para

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