Tumor del estroma gastrointestinal y trasplante renal

Resumen

El tumor estromal gastrointestinal (GIST) es una neoplasia poco frecuente y representa menos del 1% de todos los tumores digestivos, siendo rara su aparición en pacientes con trasplante de órganos sólidos.
Aproximadamente el 85% de los GIST presentan mutaciones en receptores de tirosina quinasa tales como el c-kit o el receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas alfa (PDGFA). La activación constitutiva de estos receptores juega un rol importante en la patogénesis de estos tumores1.
La mayoría muestra tinción positiva para c-kit/CD117. DOG-1 (cloride cannel protein) es un nuevo anticuerpo que se sobre-expresa en el GIST, incluso en aquellos CD117 negativos2.
Si bien no existen factores de riesgo conocidos, parece haber una influencia genética que se aprecia en informes de GIST familiares3. Son raros los casos de aparición en pacientes inmunosuprimidos4, como en los trasplantados5-8.
A continuación presentamos un caso clínico de GIST en una paciente trasplantada renal con recidiva c-kit negativo y tinción positiva para DOG-1 positivo.

Caso clínico

Mujer de 23 años con antecedentes de insuficiencia renal crónica terminal secundaria a hipoplasia bilateral, que comenzó hemodiálisis a los 8 años de edad. A los 10 años recibió un trasplante renal de donante cadavérico y reingresó a hemodiálisis durante un período de 2 meses luego de 9 años, por nefropatía crónica del injerto. Fue trasplantada por segunda vez, donante vivo relacionado (padre) con buena función del injerto. Cercano a los dos años después, por sospecha de rechazo se realizó biopsia renal con nefropatía crónica del injerto de grado moderado. Además, presentaba anticuerpos positivos para virus de hepatitis C. Se la trató con dosis diarias de tacrolimus 2 mg, micofenolato 1000 mg, prednisona 5 mg, aciclovir 200 mg, atorvastatin 10 mg, omeprazol 20 mg.
Presentó un cuadro progresivo de disnea y astenia asociado a palpitaciones de un mes de evolución, con epigastralgia, hiporexia y pérdida de 4 kilogramos de peso en los últimos 15 días. No hubo evidencias de sangrado digestivo y amenorrea en los últimos 4 meses.
En los resultados de exámenes de laboratorio se destacó glóbulos blancos 6600 k/μl con fórmula conservada, hemoglobina 6.6 g/dl, hematocrito 20.6%, VCM 95.4, RDW 13.4, plaquetas 243 000 k/μl, creatinina 1.31 mg/dl (VN 0.6-1.2) urea 81 mg/d (VN 15-50), hepatograma con bilirrubina, lactato dehidrogenasa, ionograma y vitamina B12 en valores normales. Fue transfundida con glóbulos rojos. Se realizó endoscopia alta sin evidencia de sangrado.
Durante la internación se realizó prueba de Coombs directa que fue negativa, punción de médula ósea, medulograma con hiperplasia medular, serología para parvovirus B19 y para Epstein Barr, ambas negativas.
La tomografía de abdomen y pelvis con contraste oral evidenció a nivel de epigastrio una imagen sólida correspondiente a asas de intestino delgado de paredes engrosadas, sin poder excluir invaginación.
Se decidió la intervención quirúrgica y se realizó enterectomía con anastomosis término-terminal y resección de una lesión submucosa de intestino delgado de 58 × 38 × 24 mm. El estudio anatomopatológico reveló un tumor estromal gastrointestinal (GIST) de alto riesgo, según la clasificación de Fletcher con tinción débil y focal para CD117.
Luego de 3 años, la paciente fue reintervenida quirúrgicamente con resección de intestino delgado por abdomen agudo debido a invaginación intestinal por recurrencia tumoral. Se encontraba en hemodiálisis trisemanal hacía dos meses.
El estudio anatomopatológico mostró una lesión polipoide de superficie ulcerada de 43 x 32 mm, cuyas células tumorales fueron negativas para CD117 pero positivas para DOG-1, con un factor de proliferación del 90%, diagnosticándose así un GIST de alto riesgo, CD117 negativo. (Fig. 1)

Luego de la cirugía comenzó tratamiento diario con imatimib 400 mg (GLIVEC Novartis) durante un año. No volvió a presentar recidiva tumoral durante un seguimiento de 5 años.

Discusión

La aparición de neoplasias malignas luego del trasplante renal es la segunda causa más frecuente de muerte tardía luego de las complicaciones cardiovasculares. Los tumores de mayor incidencia son los síndromes linfoproliferativos y el cáncer de piel.
El GIST es una neoplasia poco frecuente y representa menos del 1% de todos los tumores intestinales, siendo rara su aparición en pacientes con trasplante de órganos sólidos5-8.
Se origina en células intersticiales de Cajal ubicadas en los plexos mioentéricos de la pared intestinal, afectando así potencialmente cualquier trayecto del tubo digestivo. Las localizaciones más frecuentes son el estómago (60%) y el intestino delgado (30%) 9,10 y excepcionalmente comprometen estructuras extra-intestinales6-8.
La casuística previa en pacientes con trasplante renal es escasa. En el 2007, Agaimy5 describió dos casos de GIST de aparición a los 40 y 96 meses respectivamente post trasplante, con localización gástrica y en intestino delgado. En 2012, Haiyan y col.6 comunicaron un caso de GIST de localización extragastrointestinal en cavidad pélvica, 6 meses post trasplante.
No existen factores de riesgo o condiciones predisponentes para la aparición de GIST. En contraste, las neoplasias malignas asociadas al trasplante, como el sarcoma de Kaposi, cáncer de piel y desórdenes linfoproliferativos, responden a una etiología multifactorial que incluye la predisposición genética, la terapia inmunosupresora y la infección por virus Herpes 8, papiloma humano y Epstein Barr, respectivamente. Estos agentes virales no influirían en la patogénesis del GIST5.
Los GIST expresan un receptor proteínico de membrana de la familia de las tirosina quinasas (KIT), codificado por el proto-oncogen c-kit ubicado en el cromosoma 4 (4q11-q12), 8,9. La expresión de esta proteína permite diferenciar y diagnosticar estos tumores mediante el anticuerpo monoclonal CD117, positivo en más del 95% de los tumores de estroma. En el 5% negativo para CD117, presentan a su vez mutación en el gen PDGFRA11. Además del CD117, los GIST pueden expresar positividad para otros antígenos como CD34 (70-90%), actina (20-30%), proteína S-100 (8-10%) y desmina (2-4%)11.
Actualmente existe un nuevo anticuerpo monoclonal DOG-1 que ha mejorado aún más la precisión diagnóstica en los GIST. Así, los estudios han sugerido que DOG-1 tiene una sensibilidad y especificidad superior a c-kit y que podría servir como marcador inmunohistoquímico específico para GIST, independientemente de la mutación o de la expresión de c-kit. Por lo tanto, este anticuerpo sería de utilidad para diagnosticar GIST negativos para c-kit12.
La pérdida de expresión del c-kit en la recidiva tumoral podría estar asociada a una desdiferenciación del tumor de novo, este fenómeno se cree que no se relaciona con mutaciones adicionales en c-kit, sino que podría ser secundaria a la inestabilidad genética representada por la pérdida de la heterocigosidad o bajo nivel de amplificación del c-kit y, en otros casos obedece a la perdida de expresión de CD117 secundaria al tratamiento con imatimib13.
El tratamiento de elección en el GIST localizado es la resección quirúrgica. Los resultados de la cirugía aislada son desalentadores ya que hasta 50% de los tumores recurren dentro de los 5 años14. El imatimib, un agente oral inhibidor selectivo de la tirosina quinasa, representa una opción terapéutica para los pacientes con GIST irresecables y metástasicos, existiendo evidencia que avala su uso como terapia adyuvante luego de la resección del GIST localizado14.
En resumen, los tumores GIST deben ser considerados en el diagnóstico diferencial de las neoplasias mesenquimales que involucran a los pacientes trasplantados renales, para mejorar su reconocimiento en este entorno clínico. Además, es necesario ser consciente que en el contexto de una morfología típica, el diagnóstico de GIST no debería ser excluido por inmunohistoquímica negativa para c-KIT y negar así la posibilidad de tratamiento con imatimib, ya que su uso puede ser apropiado, como ocurrió en nuestro caso. Así, la tinción inmunohistoquímica para DOG1 o el hallazgo por estudios moleculares de mutaciones KIT o PDGFRA no solo pueden ayudar al diagnóstico de GIST c-kit negativo, sino también a proporcionar información pronóstica.

Carina E. Seculini Patiño1, Aldo H. Tabares2, 3, Maria V. Laborie4, Ana Diller4

1Servicio de Clínica Médica,
2Servicio de Medicina Vascular y Trombosis, Hospital Privado Centro Médico de Córdoba,
3Instituto Universitario de Ciencias Biomédicas de Córdoba (IUCBC),
4Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Privado Centro Médico de Córdoba, Córdoba, Argentina

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