Un ataque sobre la inflamación para ayudar al hígado
- netmd
- 19 de octubre de 2017
- Gastroenterologia
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Para determinar la especificidad celular de miR-223 mediada por la regulación de Nlrp3, Neudecker y colegas realizaron una depleción secuencial de neutrófilos y monocitos inflamatorios durante la administración de SDS. A pesar de que la depleción de neutrófilos mediada por anticuerpos no afectó la producción de IL-1β o la extensión de la enfermedad, el agotamiento de monocitos inflamatorios si causó estos efectos. En suma, los autores sugirieron que las funciones de miR-223 en monocitos inflamatorios suprimen al inflamasoma durante la colitis aguda.
Neudecker y colaboradores reportaron recientemente que la molécula de microRNA, miR-223, protege a los ratones de la colitis mediante la supresión de la actividad del inflamasoma. Receptores de reconocimiento de patrones, que reconocen patrones moleculares asociados al peligro (DAMP) y patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), aumentan la expresión de la proteína del inflamasoma, Nlrp3 a través de la proteína activadora de moléculas intermediarias (AP-1) y el factor nuclear κB (NF-κB). Al detectar un estímulo gatillante, Nlrp3 aglutina a la proteína adaptadora ASC, que recluta la caspasa-1 para formar un complejo llamado inflamasoma. En este complejo, el auto clevaje inducido por proximidad activa a la caspasa-1, que escinde precursores de interleuquina-1β e interleuquina-18 para producir citoquinas bioactivas. La caspasa activa también escinde la gasdermina D para producir dar un fragmento N terminal que forma poros en la membrana celular por medio de oligomerización. Durante la inflamación, la expresión de miR-223 también es sobrerregulada a través de mecanismos desconocidos, y la molécula se une a su secuencia complementaria en una zona reguladora del ARNm de Nlrp3. Estos sucesos a su vez conducen a una disminución de la expresión de Nlrp3 y a la consiguiente amortiguación de los niveles de interleuquina-1β y la inflamación asociada.
Se ha demostrado previamente que miR-223 se dirige a muchos genes implicados en la señalización de la respuesta inmune innata. Para determinar si miR-223 controla la patogénesis de la EII al dirigirse al mRNA de Nlrp3 directamente, los investigadores diseñaron una línea de ratón en la que se eliminó el sitio de unión miR-223 presente en el extremo 3′ no traducido del ARNm de Nlrp3. Estos ratones imitaron el fenotipo de los ratones mir-223- /y: tenían niveles elevados de Nlrp3 en las células mieloides y sufrían colitis grave después de la administración de SDS. Por lo tanto, se puede decir que miR-223 restringe la colitis en ratones mediante la regulación específica río abajo de la expresión Nlrp3.
Dado que los tratamientos actualmente disponibles para la EII benefician solamente a alrededor de la mitad de los pacientes con la condición, se hace muy necesario crear nuevas estrategias terapéuticas. Actualmente se conoce que variantes de genes que codifican componentes del inflamasoma están asociadas con la EII, y animales deficientes en estos componentes son susceptibles a la colitis y al cáncer colorrectal. Sin embargo, la activación manifiesta del inflamasoma se asocia con trastornos inflamatorios, incluida la EII. En conjunto, por lo tanto, la evidencia apunta a una relación entre la salud del colon y la activación del inflamasoma, que debe ser controlada para evitar complicaciones.
