Un fármaco conocido resulta prometedor para tratar un trastorno genético poco frecuente
- netmd
- 15 de julio de 2024
- Alergología e Inmunología Clínica
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04/06/2024
Un fármaco aprobado para tratar ciertas enfermedades autoinmunes y cánceres ha aliviado con éxito los síntomas de un síndrome genético poco frecuente
denominado poliendocrinopatía autoinmune tipo 1.
Los investigadores identificaron el tratamiento a partir de su descubrimiento de que el síndrome está vinculado a niveles elevados de interferón-gamma (IFN-gamma), una proteína implicada en las respuestas del sistema inmunitario, lo que aporta nuevos conocimientos sobre el papel del IFN-gamma en la autoinmunidad.
El estudio, dirigido por investigadores del Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de la Salud (NIAID), se ha publicado en la revista New England Journal of Medicine.
La historia natural de la poliendocrinopatía autoinmune tipo 1 apunta al IFN-gamma
En un estudio en tres fases, realizado en ratones y personas, los investigadores examinaron cómo la poliendocrinopatía autoinmune tipo 1 provoca la enfermedad autoinmune. Este síndrome se caracteriza por la disfunción de múltiples órganos, suele comenzar en la infancia y es mortal en más del 30% de los casos. De carácter hereditario, está causado por la deficiencia del gen AIRE que impide que las células T del sistema inmunitario ataquen a las células del organismo, lo que provoca autoinmunidad, infecciones crónicas por hongos en la piel, las uñas y las mucosas, y producción insuficiente de hormonas de los órganos endocrinos, como las glándulas suprarrenales. Los síntomas incluyen irritación estomacal, inflamación hepática, irritación pulmonar, caída del cabello, pérdida de coloración de la piel, daño tisular y fallo orgánico.
En la primera fase de este estudio, investigadores dirigidos por científicos del Laboratorio de Inmunología Clínica y Microbiología del NIAID examinaron la historia natural de la poliendocrinopatía autoinmune tipo 1 en 110 adultos y niños. Se analizaron la sangre y los tejidos para comparar la expresión de genes y proteínas en personas con y sin el síndrome. Encontraron respuestas elevadas de IFN-gamma en la sangre y los tejidos de las personas con poliendocrinopatía autoinmune tipo 1, lo que indica que el IFN-gamma puede desempeñar un papel importante en la enfermedad y proporcionar una vía a la que dirigirse para el tratamiento.
Búsqueda de tratamientos en modelos de ratón
En la segunda fase del estudio, los científicos examinaron ratones con la misma deficiencia genética que causa poliendocrinopatía autoinmune tipo 1 en las personas, y descubrieron que los animales también experimentaban daños tisulares autoinmunes y niveles elevados de IFN-gamma. Los ratones también deficientes en el gen del IFN-gamma no presentaban daño tisular autoinmune, lo que demostraba una relación directa entre el IFN-gamma y los síntomas de la poliendocrinopatía autoinmune tipo 1.
Con estos conocimientos, los investigadores buscaron un fármaco que pudiera utilizarse para reducir la actividad del IFN-gamma en las personas. Seleccionaron el ruxolitinib, un inhibidor de la quinasa Janus, porque actúa cerrando la vía impulsada por el IFN-gamma.
Cuando se administró ruxolitinib a los ratones con la deficiencia genética que causa la poliendocrinopatía autoinmune tipo 1, las respuestas de IFN-gamma se normalizaron y se impidió que las células T se infiltraran en los tejidos y dañaran los órganos. Estos resultados mostraron que el ruxolitinib podía aliviar los efectos de la deficiencia genética, lo que sugiere que podría ser eficaz para el tratamiento del APS-1 en personas.
Resultados prometedores para el tratamiento de la poliendocrinopatía autoinmune tipo 1 en pacientes
En la tercera fase del estudio los investigadores administraron ruxolitinib, suministrado por el Centro Clínico de los NIH, a cinco personas -dos adultos y tres niños- con poliendocrinopatía autoinmune tipo 1. Las dosis y los regímenes se adaptaron a cada persona y los tratamientos se prolongaron durante más de un año.
El fármaco fue seguro y bien tolerado, y se observó una mejoría de los síntomas en todos los participantes en el estudio. Los análisis de sangre y tejidos revelaron una disminución de la producción de IFN-gamma de las células T, así como una normalización de los niveles de IFN-gamma en la sangre. Se redujeron muchos de los síntomas relacionados con la poliendocrinopatía autoinmune tipo 1, como la caída del cabello, las infecciones orales por hongos, la irritación estomacal e intestinal, la urticaria y la inflamación tiroidea.
Los resultados revelaron que la normalización de los niveles de IFN-gamma mediante ruxolitinib podría reducir los efectos perjudiciales de la poliendocrinopatía autoinmune tipo 1 en las personas.
Los científicos señalan que se necesita un estudio con un grupo más amplio y diverso de pacientes para determinar si el ruxolitinib y fármacos similares son tratamientos adecuados para las personas con poliendocrinopatía autoinmune tipo 1.
Escriben que comprender el papel del IFN-gamma en la autoinmunidad puede conducir al desarrollo de tratamientos para enfermedades relacionadas. Esta investigación pone de relieve la importancia de encontrar las causas y los tratamientos de las enfermedades raras.
