Un método antitumoral con adversidad
- netmd
- 16 de octubre de 2017
- Oncología Médica
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Los medicamentos utilizados como quimioterapia causan un daño en el ADN que desencadena la muerte de células cancerígenas de rápida división, y constituyen el tratamiento estándar para muchos tipos de cáncer. Sin embargo, debido a que también afectan células normales en división, la quimioterapia puede causar daño indeseable que resulta en efectos secundarios a corto plazo como náuseas y la caída del cabello. El daño en el ADN a partir de la quimioterapia también corre el riesgo de aumentar el número de mutaciones que podrían, a más largo plazo, dar lugar a otros tipos de cáncer o permitir que el tumor original desarrolle resistencia al tratamiento. Por este motivo el uso de terapias específicamente dirigidas a sus blancos celulares surgen como una opción terapéutica relevante para evitar estas complicaciones. Sin embargo recientes estudios muestran que éstas tampoco están libres de eventos secundarios ya que también inducirían daños inesperados en el genoma.
Daño al ADN y tumores
Las terapias dirigidas están diseñadas para bloquear las vías moleculares específicas en células cancerosas e inducir la muerte de células tumorales sin causar daños en el ADN. En una reciente investigación Compagno y colaboradores (Nature. 2017 Feb 23;542(7642):489-493) presentaron estudios realizados en modelos de ratón y células humanas que muestran que dos fármacos que se utilizan comúnmente en lugar de la quimioterapia en el tratamiento de ciertos cánceres de la sangre, inesperadamente aumentan el daño al ADN, tanto en células saludables como tumorales.
Los fármacos específicos en cuestión son ibrutinib e idelalisib. Estos dos compuestos son los primeros ejemplos de una clase emergente de terapias dirigidas que han revolucionado el tratamiento de ciertos tumores surgidos desde células inmunitarias conocidas como células B, y ambos compuestos han sido aprobados por la FDA. Los fármacos, a menudo se describen como inhibidores del receptor de células B, capaces de bloquear la acción de enzimas que transmiten las señales de las proteínas receptoras de estos linfocitos (figura 1). Estos receptores sostienen la supervivencia y mantienen las células tumorales en sitios anatómicos que proporcionan un ambiente nutricional propicio. Este mecanismo contribuye a explicar la eficacia de ambos agentes terapéuticos y su relativamente inocuo perfil de efectos secundarios.
Los ensayos clínicos de ibrutinib y de idelalisibun revelaron tasas sin precedentes de regresión tumoral leucémica, específicamente en la leucemia más común en adultos (leucemia linfocítica crónica LLC), incluidos aquellos grupos de alto riesgo que no responden a otras clases de terapia. Ibrutinib también ha sido aprobado para el tratamientode de otros tipos de cáncer, como el linfoma de células de manto y la macroglobulinemia de Waldenström. Aunque no todos los pacientes responden o toleran esos fármacos, la elevada tasa de respuesta y la aparición de otras terapias dirigidas condujeron a una disminución del uso de quimioterapias convencionales, en particular para la LLC.
Ibrutinib y idelalisib no dañan directamente al ADN ni interfieren con las enzimas encargadas de su reparación. Sin embargo, idelalisib se une a una enzima de señalización llamada PI3Kδ que suprime la expresión de la enzima AID, que tiene una capacidad potencialmente peligrosa de alterar la integridad del ADN. AID normalmente convierte las bases de citosina en uracilo en la secuencia de ADN de los genes de inmunoglobulinas, dando lugar a mutaciones y recombinación que son esenciales para la producción de diversos anticuerpos cuando se lucha contra una infección.
AID se expresa solo en las células B activadas en las que está ocurriendo una respuesta inmunitaria, y la acción enzimática está estrechamente controlada para dirigirse preferentemente a genes de inmunoglobulinas porque los cambios en otras secuencias de ADN pueden causar cáncer. Los efectos raros “fuera de objetivo” de la enzima AID en genes que no son de las inmunoglobulinas pueden contribuir al desarrollo de ciertos tumores de células B.
