Un método antitumoral con adversidad

 

Compagno y sus colegas observaron que idelalisib o el inhibidor de PI3Kδ, duvelisib (un fármaco en investigación) aumentan la expresión de AID en linocitos B activos. Como era de esperar, este incremento fue acompañado por una mayor frecuencia de mutaciones en el blanco y eventos de recombinación en genes de inmunoglobulina. Este resultado podría alterar las respuestas de anticuerpos, pero probablemente no afectan a la salud de los pacientes. Sin embargo, fue de mayor preocupación el incremento de recombinaciones de ADN en lugares que no son los originales, llevando a algunos cambios en el ADN a menudo encontrados en células B tumorales. El tratamiento con Idelalisib y duvelisib aumenta la inestabilidad genómica en el linfoma de células del manto humanas. Usando células B de ratones deficientes en AID y células humanas que carecen de la misma enzima, los autores mostraron que el daño en el ADN desencadenado por inhibidores PI3Kδ depende de AID.

Ibrutinib inhibe una enzima conocida como BTK. En la mayoría de las vías de señalización dependientes del receptor de células B, BTK actúa río abajo de PI3Kδ y se piensa que no está involucrada en la vía que regula la expresión de AID. Sin embargo, algunos estudios sugieren que PI3Kδ y BTK trabajan juntas en un gran complejo de múltiples proteínas y apoyan la actividad de cada una. Compagno y sus colegas observaron que la inhibición de BTK con ibrutinib reduce la actividad PI3Kδ (monitorizado por la fosforilaciónde la proteína AKT) y aumenta la expresión de AID en las células B. En comparación al tratamiento con inhibidores de PI3Kδ, ibrutinib también dio como resultado aumentos en la mutación del ADN y eventos de recombinación, aunque en menor medida.

Dos experimentos clave apoyan la relevancia in vivo de estos hallazgos. En primer lugar, Compagno y sus colegas reportaron que idelalisib, duvelisib e ibrutinib incrementan el desarrollo de tumores de células B dependientes de AID en un modelo de ratón. En segundo lugar, el análisis de los autores del ADN de células de la sangre de personas con LLC antes y después del tratamiento con idelalisib demostró un aumento significativo de mutaciones fuera de blanco mediadas por AID.

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