“Una nueva mutación del gen PTCH1 en una familia española con Síndrome de Gorlin”

Paciente mujer de 60 años de edad. Diagnosticada a los 55 años de un cáncer de mama derecha triple negativo III. Se realizó estudio genético de los genes BRCA1/2 sin detectarse ninguna variante patogénica. Recibió quimioterapia neoadyuvante seguido de cirugía conservadora y biopsia del ganglio centinela presentado respuesta patológica completa. Posteriormente recibió RT adyuvante, permaneciendo libre de enfermedad. En el seguimiento posterior, destaca la aparición progresiva de pequeñas lesiones cutáneas en superficie facial. Relata la aparición gradual desde 2003, a los 43 años, de lesiones de las mismas características repartidas por la superficie cutánea (predominantemente en cara). En seguimiento por Dermatología desde 2005 precisando de la exéresis de múltiples carcinomas basocelulares (CBC)(n>30) localizados en cara y tronco. A la exploración física detallada, destacaban pits palmoplantares, leve macrocefalia, protuberancia frontal y rasgos faciales toscos. Se realizó el árbol genealógico(figura 1) y se identificaros otros familiares con manifestaciones de síndrome de Gorlin (SG). El padre de la probando(II:3) se había sometido a la exéresis de múltiples CBC desde los 20 años de edad. Los hijos de la paciente, además de pits palmoplantares, presentaban la hija de 23 años(IV:3) un queratoquiste odontogénico y el hijo de 20 años (IV:4) había precisado de la exéresis de un CBC en párpado derecho. El hermano de la probando(III:3),varón de 62 años, se había sometido a la exéresis de múltiples CBC periorificiales faciales (nasales y palpebrales) así como en brazo derecho, hombro derecho y escápula izquierda. Tras la última exéresis de CBC en el dorso de la nariz con márgenes afectos a nivel hipodérmico profundo(figura 2), inició tratamiento con Vismodegib a dosis de 150 mg/día en febrero/2020. Al mes de iniciar el tratamiento presentó respuesta completa clínica de todas las lesiones cutáneas y desaparición de los pits palmoplantares(figura 3). Su hija de 22 años(IV:1) presentaba pits palmoplantares como única manifestación de SG y su hijo de 18 años(IV:2) permanecía asintomático. Entre los familiares de 3º grado destacar un tío fallecido a los 50 años por complicaciones relacionadas con CBC múltiples y mutilantes no tratados repartidas por la superficie cutánea(II:1). El segundo de ellos, se había sometido a la exéresis de múltiples CBC desde la juventud(II:2).

Con la sospecha de SG, se realizó estudio genético de la probando mediante secuenciación directa de la región exónica e intrónica colindante del gen PTCH1 identificándose en heterocigosis la variante c.3397A>G (p.Trh1133Ala) en el gen PTCH1. Tanto los hijos de la paciente como el hermano y la sobrina eran portadores de la misma variante identificada en la probando, mientras que el sobrino no. Discusión El síndrome de Gorlin-Goltz, también conocido como síndrome del carcinoma nevoide basocelular o simplemente síndrome de Gorlin, es un raro desorden hereditario de carácter autosómico dominante producido por mutaciones en genes de la vía de señalización Sonic Hedgehog (SHH): PTCH1, PTCH2 o SUFU. La mayoría de las mutaciones ocurren por una variante patogénica del gen PTCH1 ubicado en el cromosoma 9q22.3 (1). Se caracteriza fundamentalmente por la aparición de CBC múltiples, queratoquistes odontogénicos y malformaciones esqueléticas y del sistema nervioso(2), las cuales configuran parte de los criterios diagnósticos. El diagnóstico es fundamentalmente clínico, por lo que se deben tener en cuenta los criterios de Kimonis (tabla 1), que consideran necesaria la presencia de dos criterios mayores o uno mayor y dos menores (3). En el caso a tratar, al presentar manifestaciones fenotípicas de SG y existir otros individuos en su familia afectados según un patrón de herencia autosómica dominante se solicitó el estudio del gen PTCH1. Se identificó la variante c.3397A>G (p.Trh1133Ala) de significado incierto en el gen PTCH1 localizado en el cromosoma 9q22.3. Esta variante no se encuentra reportada en las bases de datos poblacionales (GnomAD, ExAC, ESP) y no se ha reportado en ningún paciente afecto de SG. El aminoácido mutado se encuentra localizado en el dominio trasmembrana de la proteína y evolutivamente se halla muy conservado. Todos los programas in silico de predicción de patogenidad señalan un comportamiento patógeno de esta variante, hallándose cosegregación con la enfermedad en la familia a estudio. Con una morbilidad muy variable según el tipo, ubicación y extensión de los hallazgos clínicos, el SG representa un desafío de gran complejidad, que se traduce en la multidisciplinariedad necesaria para su abordaje. El tratamiento se centra en la prevención, el manejo y la extirpación de las manifestaciones sintomáticas como los quistes odontogénicos o los CBC, pudiendo complementarse en ocasiones con crioterapia, láser, terapia fotodinámica o tratamientos tópicos(quimioterapia tópica como 5-Fluorouracilo al 5%, inmunomoduladores como imiquimod al 5%…). El alto riesgo de recurrencia de estas lesiones, así como como la aparición de otras nuevas, conduce a los pacientes a someterse a evaluaciones periódicas, precisando en ocasiones de amplias resecciones que pueden ocasionar una desfiguración física significativa. Para aquellos casos en que los procedimientos quirúrgicos no sean factibles, se han desarrollado inhibidores de SHH como vismodegib o sonidegib. Vismodegib se une e inhibe específicamente el receptor de transmembrana-7 Smoothened (SMO) bloqueando la señal de transducción SHH, fue aprobado en base a los datos del ensayo pivotal ERIVANCE en 2003 por la EMA para el tratamiento de CBC metastásico, recurrente o localmente avanzado, alcanzando una respuesta objetiva en el 48% de los pacientes con enfermedad localmente avanzada y en el 33% de los pacientes con CBC metastásico(4).

Sonidegib es el otro inhibidor de SMO aprobado para pacientes con CBC localmente avanzado que no son susceptibles de cirugía curativa ni de radioterapia. Sin embargo no tienen aprobación para CBC metastásico(5). Se concluye, por tanto, que es fundamental el seguimiento de estos pacientes y, por su componente hereditario, el de sus familiares. Conclusión Se presenta el caso de una familia con manifestaciones clínicas típicas de síndrome de Gorlin en la que paciente probando es una mujer de 60 años a la que le fue identificada en heterocigosis la variante de significado incierto c.3397A>G (p.Trh1133Ala) en el gen PTCH1 localizado en el cromosoma 9q22.3. Se trata de una variante no reportada previamente en las bases de datos poblacionales y en ningún paciente afecto de síndrome de Gorlin, y que cosegrega con la enfermedad en esta familia.

AUTOR PRINCIPAL Maitane Ocáriz Díez

Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa

COLABORADORES Natalia Alonso Marín, Marta Gascón Ruiz, Andrea Sesma Goñi, María Zapata García, María Zurera Berjaga, Inés Ruiz Moreno, Alba Moratiel Pellitero, Ana Goas Gómez

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Pág 66

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