Utilización de drogas anti epilépticas en pediatría

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• 11 de enero de 2018
• Pediatria
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Revisión sistemática sobre el uso de drogas anti epilépticas en pediatría

Introducción

En las últimas dos décadas, se aprobaron varios nuevos fármacos antiepilépticos (FAEs) para el tratamiento de la epilepsia. Mientras que el uso de estos medicamentos de nueva generación está creciendo, se prefieren algunos de los medicamentos de la vieja generación debido al costo y a la disponibilidad. Se reportó eficacia y seguridad similares para ambas generaciones de FAEs¹; sin embargo, existen diferencias entre drogas específicas^.2 Los factores específicos del paciente, como edad, género, tipo de epilepsia y disponibilidad de monitoreo también influyen en la elección de los FAEs. La creciente utilización de los nuevos FAEs presenta un nuevo desafío para identificar nuevas toxicidades e interacciones medicamentosas. Por ejemplo, el creciente uso de lamotrigina en Suecia dio lugar a un aumento de los informes de las reacciones adversas a la droga.³

Los estudios de utilización de fármacos proveen una visión de los estándares y tendencias actuales de las prescripciones de los fármacos. La información de estos estudios puede utilizarse para evaluar y modificar las políticas clínicas de prescripción y para identificar áreas de necesidad de investigación. Las bases de datos electrónicas, como las bases de datos administrativas de salud, las bases de datos de dispensación y registros de seguros de salud, proporcionan una valiosa herramienta para llevar a cabo estudios de utilización.

Además de identificar las tendencias de prescripción, algunas bases de datos proporcionan información de salud general del paciente y se pueden utilizar para evaluar los resultados del tratamiento^.4 Los estudios basados ​​en los registros del seguro de salud pueden sin embargo, subestimar el consumo actual de drogas porque los medicamentos que no son reembolsados por los servicios nacionales de salud pueden no estar registrados.^{5 6}

En esta revisión sistemática, las prescripciones de FAEs en diferentes países fueron identificadas de la literatura publicada.

► Métodos

♦ Estrategia de búsqueda

Se chequearon las bases de datos Embase (1980-mayo 2017), Medline (1946-mayo de 2017) y PubMed para buscar investigaciones originales sobre la utilización de FAEs. Los términos de búsqueda utilizados fueron ‘utilización o utilización o patrón* o prescripción o base de datos o prescripción* o tendencia* o farmacoepidemiología* o acceso o prevalencia o práctica o población o uso´ en el título, combinado con filtros pediátricos ‘pediátricos* o pediátrico* o niño*’ en el título y ´antiepiléptico’ o antiepiléptico* o anticonvulsivo’ también en el título. También se realizaron búsquedas en Google Académico y de referencia manuales. Solamente un revisor llevó a cabo la búsqueda.

♦ Criterios de inclusión y exclusión

Se incluyeron todos los estudios y encuestas de bases de datos nacionales o regionales independientemente del idioma de publicación. Se excluyeron los estudios de un solo centro. Los estudios de poblacionales mezcladas en los cuales se presentaron datos pediátricos también se incluyeron. Se definió “pediátrico” como cualquier paciente ≤ 18 años o como fue definido por los respectivos autores. Se excluyeron los estudios en los que el porcentaje de utilización de FAEs no se presentó o no pudo calcularse. Dos revisores determinaron la elegibilidad para la inclusión.

♦ Extracción de datos

Los datos extraídos de cada estudio incluyen el año del estudio, el país del estudio, el entorno, la edad de los pacientes, el diseño del estudio, el número de participantes en el estudio, el tipo de FAE y el porcentaje de niños que reciben FAE. Un sólo revisor realizó la extracción de los datos.

► Resultados

El valproato de sodio fue el FAE más frecuentemente prescrito en niños en la mayoría de los países

Se identificaron veintiún estudios. Cinco fueron excluidos de la revisión ya que los datos se recolectaron antes de 2005. Éstos fueron eran excluidos porque era poco probable que capturaran los nuevos FAEs. La monoterapia fue el régimen más común, variando entre el 58% y el 94% en diferentes países. En varios estudios, el valproato de sodio fue el FAE más frecuentemente prescrito, representando el 7%-66% de las prescripciones. Una revisión de la base de datos holandesa de las prescripciones de FAEs informó una tasa de prescripción de valproato de sodio del 66%⁷.

Las tasas más bajas de prescripción de valproato sódico fueron de 12% y 7%, informadas en 2003 y 2007 en un estudio poblacional taiwanes de seguro de salud nacional⁸. Varios estudios mostraron una tasa decreciente de utilización de valproato sódico. En el Reino Unido, el estudio de la base de datos de la Red de Datos de Investigación de Práctica Clínica (RDIPC) informó una tasa de prescripción del 56% para el valproato de sodio en 1993, con un descenso posterior del 50% en 2008.⁹ Entre 2005 y 2009, la tasa de prescripción del valproato sódico disminuyó de 58% a 36% en Hong Kong,¹⁰ mientras que se registró una disminución marginal de 40% a 38% entre 2000 y 2009 en un estudio realizado en un sólo hospital de niños en Singapur¹¹.

La carbamazepina fue el segundo FAE más frecuentemente prescripto en varios países. De forma similar al valproato de sodio, las tasas de prescripción de carbamazepina también mostraron una tendencia a la baja. La base de datos SAIL registró una tasa de prescripción del 14% en 2001 en comparación con el 10% una década más tarde¹². De forma similar, se reportó una disminución del 2% hasta el 30% en Hong Kong entre 2005 y 2009.¹⁰ En Taiwán, se registró una disminución mínima del 7% en 2003 al 6% en 2007.⁸ Sin embargo, se reportó en Singapur un aumento del 4% en la prescripción de carbamazepina en una década (2000-2009)¹¹.

La utilización de fenobarbital fue muy variable en diferentes países con tasas de prescripción que varían entre el 1% y el 65%. La prescripción de fenobarbital fue mayor en Asia, que representa el 8%, el 13% y el 24% de todos los FAEs utilizados en Hong Kong (2009) ,¹⁰ Singapur (2009) ¹¹ y Taiwán (2007), ⁸ respectivamente, en comparación con el 2% y el 5% en el Reino Unido (2008) ⁹ y los Países Bajos (2006), ⁷ respectivamente. Las prescripciones de fenitoína variaban entre 1% y 4% en todos los estudios, con sólo cambios marginales en las tasas de prescripciones observadas en las dos últimas décadas.

La lamotrigina fue el FAE de nueva generación más frecuentemente prescrito en varios países, con tasas de prescripción que van del 1% al 34%. La tasa de prescripción más alta del 34% se registró en un estudio de Base de Datos de Prescripción Noruego 2000-2007.¹³

El estudio de la RDIPC del Reino Unido (1993-2008) y el estudio de la base de datos Welsh SAIL (2000-2010) mostraron una prevalencia de prescripción creciente, con un incremento de la prescripción de 4% y 11% en 2000 a 22% y 21% en 2010, respectivamente. Sin embargo, los estudios en Hong Kong y Singapur registraron un descenso marginal en la tasa de prescripción de lamotrigina. En Taiwán, se reportó un descenso del 9% en la tasa de prescripción entre 2003 y 2007.

La tasa de prescripción de levetiracetam aumentó un 10% dentro de 8 años después de 2000 en el Reino Unido⁹ y 8% en 10 años en Gales.¹² En Taiwán, la tasa de prescripción de levetiracetam aumentó de 0% en 2003 a 18% en 2007⁸, mientras que la tasa de prescripción de topiramato en Taiwán disminuyó de 21% en 2003 a 9% cuatro años después. Entre 1999 y 2006, la oxcarbazepina fue del 28% en EEUU.¹⁴ En 2007, los datos de la base de datos del seguro de salud surcoreano informaron que la oxcarbazepina es el segundo FAE más frecuentemente prescrito, lo que representan el 18% de todos los FAEs prescritos.¹⁵

En la mayoría de los países, la utilización de vigabatrina varió entre el 1% y el 4%. Sin embargo, la prescripción fue alta en Taiwán entre 2003 (44%) y 2007 (36%). En 2007, fue el FAE más frecuentemente prescrito en Taiwan y el segundo más prescrito en 2003. En Hong Kong, la tasa de prescripción de vigabatrina fue del 2% en 2005 y 2009, respectivamente.

► Discusión

El valproato de sodio fue el FAE más frecuentemente prescrito en niños en la mayoría de los países. El amplio espectro de actividad del medicamento puede ser responsable de su preferencia continua para el tratamiento de la epilepsia pediátrica. Aunque las pautas actuales recomiendan el valproato de sodio y la carbamazepina como agentes antiepilépticos de primera línea, ¹⁶ la utilización de lamotrigina, oxcarbazepina y levetiracetam está creciendo.¹⁴

Este estudio mostró una disminución de la prevalencia de todos los FAE de la vieja generación y una tendencia mezclada en las tasas de utilización de lamotrigina y topiramato. Hubo un aumento general en el uso de levetiracetam. Putignano y colaboradores¹⁷ atribuyeron el aumento en la utilización de los nuevos FAEs en una región en Italia al aumento del uso de levetiracetam.

Hubo generalmente una tendencia mixta con la utilización de carbamazepina en países con alta población étnica Han, Singapur, Hong Kong y Taiwán. La utilización de carbamazepina fue alta en Hong Kong y Singapur, pero baja en Taiwán. La utilización de oxcarbazepina, que es estructuralmente similar a la carbamazepina, disminuyó del 29% al 9% entre 2003 y 2007 en Taiwán.

No está claro cómo las recomendaciones para las pruebas genéticas^{18 19} en esta población impactaron en el uso de la carbamazepina y de la oxcarbazepina. Los datos recientes de un hospital escuela de la región de Shanghai en China mostraron un 30% y un 1% para oxcarbazepina y carbamazepina, respectivamente.²⁰ La alta tasa de uso de oxcarbazepina en China es sorprendente en vista de la predisposición conocida de esta población al desarrollo del síndrome de Stevens-Johnson.^{21 22}

La creciente prevalencia de los FAE de nueva generación puede atribuirse a su mayor utilización para otras indicaciones, tales como los trastornos psiquiátricos (lamotrigina) ²³ y el dolor (gabapentina y oxcarbazepina). Un estudio de adultos informó un aumento de 55 veces en la prescripción de gabapentina para eventos no convulsivos durante 15 años en Canadá.²⁶ Una reciente alerta de seguridad de la Agencia Regulatoria de productos Medicinales y de Cuidado de la Salud (MHRA, por sus siglas en inglés) del Reino Unido es probable que reduzca la utilización de valproato en el Reino Unido. El informe mostró que hasta el 40% de los niños expuestos in útero al fármaco tiene un alto riesgo de trastornos graves del desarrollo y hasta un 10% de riesgo de malformaciones congénitas.²⁷ En consecuencia, la MHRA recomendó no prescribir valproato a niñas, mujeres adolescentes, mujeres en edad fértil o embarazadas a menos que otros tratamientos sean ineficaces o no tolerados.²⁷

Los patrones de prescripción de FAE en niños varían entre los países debido a las diferencias en los costos de los medicamentos, la disponibilidad de las drogas, así como las guías locales y nacionales de manejo de la epilepsia.²⁸ Los FAEs de nueva generación son generalmente más caros; por lo tanto, las prescripciones son menos frecuentes en los países de bajos ingresos y en los países con un seguro de salud con cobertura deficiente. Por ejemplo, el fenobarbital representó aproximadamente dos tercios de las prescripciones de FAEs en adultos (2010-2012), mientras que el 30% de las prescripciones fueron de fenitoína.²⁹ Se informó una tendencia similar en un estudio de la India en el que más del 95% de las prescripciones fueron para drogas de la vieja generación.³⁰

En los países de altos ingresos, el costo de algunos FAEs de nueva generación a veces no está cubierto por los seguros nacionales de salud o los programas de subsidios. En Singapur, por ejemplo, un estudio de 2012 de Tan y colaboradores¹¹ informó que sólo el valproato de sodio, la carbamazepina, el fenobarbital y la fenitoína fueron subvencionados por el gobierno. Similarmente, Hamer y colaboradores³¹ también informaron que las normas de reembolso en Alemania favorecen el uso de FAEs genéricos de bajo precio. La Farmacéutica de Beneficio en Australia también limita el uso de varios FAEs de nueva generación.³²

Existen varias limitaciones en este estudio. Los estudios incluidos en esta revisión son muy heterogéneos y hay diferencias en los períodos cubiertos por cada estudio. Las fuentes de datos son diversas y los años de publicación diferentes. Estas limitaciones hacen difícil una comparación de la utilización de FAEs entre estudios y países. Las dificultades de la evaluación comparativa de estudios de utilización de medicamentos también fueron identificadas en un estudio previo.³³

Muchos de los estudios de esta revisión son antiguos y pueden no reflejar las tasas de utilización actuales de los respectivos países. La utilización de FAEs es dinámica y sólo los nuevos estudios pueden describir adecuadamente el patrón de prescripción en los respectivos países. A pesar de que hay muchos estudios publicados de utilización de FAEs en un único centro, ^34-36 no se incluyeron en esta revisión porque pueden no ser generalizables. Algunos estudios con la prevalencia de la prescripción de FAEs reportada como persona-años también fueron excluidos.^{37 38}

a mayoría de los estudios informaron sobre uso de politerapia en el momento de la revisión de los datos en lugar de en un punto definido durante el tratamiento. Es probable que esto cuente en la variabilidad en la utilización de politerapia observada en este estudio. Sólo un estudio informó usuarios de poli terapia. ¹⁷

En conclusión, las opciones terapéuticas para el manejo de la epilepsia infantil han aumentado con la introducción y el aumento de la utilización de los FAEs de nueva generación. La lamotrigina, el levetiracetam y la oxcarbazepina son algunos de los fármacos de nueva generación más comúnmente prescritos. Es necesario disponer de estudios de bases de datos actualizadas para determinar la prevalencia de FAEs en niños.

⇒ Comentario:
El presente estudio tuvo como objetivo determinar la prevalencia global del uso de FAEs y describir las tendencias de su utilización en diferentes países. El valproato de sodio es el fármaco antiepiléptico más frecuentemente prescripto en pediatría aunque hay una creciente prevalencia en el uso de FAEs de nueva generación. Los autores encontraron que los FAEs de la vieja generación son los que se usan en la mayoría de los pacientes y que también la mayoría de los pacientes reciben monoterapia. Serán necesarios nuevos estudios en diferentes países y escenarios para generalizar estos resultados.

Autor: Oluwaseun Egunsola, Imti Choonara, Helen M Sammons BMJ Paediatrics Open 2017;1:e000088.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa

Para descargar la investigación completa haga clik a continuación:

http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=91591