Enzimas degradadoras de amiloide en la Enfermedad de Alzheimer: de las moléculas a la terapia genética

• netmd
• 22 de marzo de 2019
• Neurología
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Resumen

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal forma de demencia en adultos mayores a nivel mundial. En el año 2010 se estimó que 35.6 millones de personas padecen esta enfermedad y se proyectó que esta cifra se triplicará para el año 2050. De acuerdo con la hipótesis amiloide, la producción y agregación del péptido beta amiloide (A-beta) es el agente inicial en el desarrollo de la EA. El péptido A-beta se genera a partir del procesamiento proteolítico de la proteína precursora de amiloide (APP), y su degradación depende de un grupo de proteínas colectivamente conocidas como enzimas degradadoras de amiloide (EDA), las cuales se reducen durante el envejecimiento y particularmente en la EA. La terapia genética consiste en la restauración de la expresión genética de una proteína deficiente para tratar una enfermedad. La restauración o sobreexpresión cerebral de las EDA reduce los niveles y agregados de A-beta, y mejora el aprendizaje y la memoria en modelos animales de la EA. En la presente revisión se describe el papel de las EDA en la regulación de los niveles de A-beta, así como su uso potencial en la terapia genética contra la EA.

Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA) fue inicialmente estudiada por el neuropsiquiatra alemán Alois Alzheimer, hoy en día constituye la principal causa de demencia en adultos mayores.¹ A nivel mundial se estima que existen 35.6 millones de personas viviendo con esta enfermedad, y estudios de proyección indican que la cifra se triplicará para el año 2050.² En México, se estimó que la prevalencia de demencia fue de más de 800 000 personas en el año 2014 y los estudios de proyección indican que llegará a 3.5 millones en el año 2050.³

Existen dos formas de la EA, una es conocida como de inicio temprano o familiar y la otra de inicio tardío o esporádica. La forma familiar se caracteriza por ser hereditaria y de inicio temprano (antes 65 años).⁴ En contraste, la forma esporádica se presenta generalmente después de los 65 años y aunque no posee un componente estrictamente genético, se han identificado polimorfismos en el gen que codifica a la apolipoproteína E (ApoE) que pueden aumentar o disminuir el riesgo de la EA.⁴ La isoforma ApoE4 aumenta el riesgo de EA, mientras que la ApoE2 lo reduce.⁵ También se ha propuesto que factores externos como el estilo de vida y los contaminantes ambientales influyen en el desarrollo de esta enfermedad.⁶

El diagnóstico de la EA incluye pruebas de laboratorio para la determinación de los niveles del péptido beta amiloide (A-beta) y tau en líquido cefalorraquídeo, estudios de imagenología para observar agregados amiloides, la evaluación clínica y los tests neuropsicológicos.⁷ La genotipificación del gen de la ApoE se emplea como biomarcador de riesgo genético,⁸ y recientemente se ha sugerido la detección de micro-ARNs (miRNAs, por sus siglas en inglés) en sangre, suero y plasma como potenciales biomarcadores de la EA.⁹

No existe cura para la EA y la mayoría de los fármacos disponibles solamente reducen los síntomas de la enfermedad, por lo que el tratamiento es básicamente paliativo.¹⁰ Estrategias de inmunidad activa y pasiva contra el péptido A-beta han mostrado resultados positivos en animales experimentales; sin embargo, en humanos los resultados han sido menos alentadores, mostrando mejores resultados en estados tempranos de la EA.¹¹ Recientemente, la terapia genética ha llamado la atención como un tratamiento atractivo y alternativo para la EA, las estrategias se han enfocado en la expresión de genes que actúan a nivel del metabolismo de la proteína precursora amiloidea, del metabolismo de lípidos, a nivel del sistema inmunológico o aquellos asociados con la neuroprotección.¹²

Fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer: hipótesis de la cascada amiloide

En 1906 cuando el neuropsiquiatra alemán Alois Alzheimer analizó el cerebro de una paciente observó dos características histopatológicas principales: ovillos neurofibrilares a nivel intraneuronal y placas seniles en el espacio extraneuronal.¹³Después, se reportó que los ovillos neurofibrilares están constituidos principalmente por la proteína tau en un estado anormalmente hiperfosforilado. En contraste, las placas seniles están compuestas mayoritariamente por el péptido A-beta. Actualmente, estas estructuras histopatológicas son las características distintivas de la EA, lo cual ha llevado a plantear dos hipótesis principales para su etiología: una es conocida como la hipótesis tauista y establece que la fosforilación anormal y truncación de tau, lleva a la formación de filamentos helicoidales pareados que constituyen los ovillos neurofibrilares y que juegan un papel central en daño cerebral de la EA.¹⁴ Por otro lado, la hipótesis de la cascada amiloide sugiere que la producción y agregación del péptido A-beta es el evento inicial para el desarrollo de esta enfermedad.¹⁵

En casos de EA familiar se han identificado mutaciones en genes involucrados en el anabolismo del péptido A-beta¹⁶ y gracias a la ingeniería genética se han logrado producir ratones transgénicos con mutaciones en el gen de la proteína precursora de amiloide (APP por sus siglas en inglés), en las presenilinas (PSNs) y en tau, que manifiestan alteraciones moleculares, celulares y conductuales de la EA.¹⁷

El péptido A-beta se deriva de un precursor APP, que es una proteína transmembranal tipo I, con el extremo amino terminal en el lumen y espacio extracelular y el carboxilo terminal en la región citoplasmática. Esta proteína puede seguir dos vías diferentes de procesamiento: cuando las secretasas beta y gamma la procesan enzimática y secuencialmente, se genera el péptido A-beta, razón por la que esta ruta se conoce como amiloidogénica; sin embargo, APP puede ser procesada por una vía no-amiloidogénica, en la que se evita la generación del péptido A-beta. Durante el proceso de síntesis del péptido A-beta se pueden generar otros productos que se ha reportado poseen funciones específicas, entre ellas el dominio intracelular de amiloide (AICD) que posee actividad transcripcional.¹⁸

Miguel Chin-Chan,^a

María Guadalupe Maldonado-Velázquez,^a

Rafael Mex-Álvarez,^a

Patricia Margarita Garma-Quen,^a

Luis Cobos-Puc^b

^aUniversidad Autónoma de Campeche, Facultad de Ciencias Químico Biológicas, Cuerpo Académico Ciencias de la Salud y Biotecnología. Campeche, Campeche, México

^bUniversidad Autónoma de Coahuila, Facultad de Ciencias Químicas, Departamento de Biotecnología, Laboratorio de Farmacología Molecular. Saltillo, Coahuila, México

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