Eventos adversos cutáneos relacionados inmunológicamente con inhibidores de los puntos de control: una revisión de la literatura
- thaisfajardo
- 16 de agosto de 2024
- Dermatología
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Resumen
En este artículo se revisa la relevancia de los efectos adversos cutáneos asociados a la inmunoterapia mediante inhibidores de puntos de control inmunológico (ici), como los que van contra la proteína de muerte celular programada-1 (pd-1), el ligando de muerte celular programada-1 (pd-l1) y el antígeno 4 de linfocitos t citotóxicos (ctla-4), que han transformado el abordaje terapéutico del cáncer. Aunque estos ici potencian respuestas inmunológicas contra células malignas, también pueden inducir afecciones cutáneas, desde exantemas hasta el síndrome similar a Stevens-Johnson. La incidencia varía según el tipo de ici y el cáncer tratado. Se destaca la necesidad de gestionar rigurosamente estos efectos adversos proponiendo pautas según su gravedad, y se enfatiza la colaboración entre oncólogos y dermatólogos.
Introducción
Gracias a la nueva inmunoterapia con inhibidores de los puntos de control inmunológico (ici, immune checkpoint inhibitors), muchos pacientes en todo el mundo han mejorado el pronóstico de sus neoplasias. Las moléculas objetivo de estos ici incluyen la proteína de muerte celular programada-1 (pd-1), la proteína ligando de muerte celular programada-1 (pd-l1) y el antígeno 4 de linfocitos t citotóxicos (ctla-4), los cuales se utilizan para tratar neoplasias como el melanoma, el cáncer de pulmón de células no pequeñas y otros tumores sólidos. Al modificar las respuestas inmunitarias se controla el crecimiento del tumor. Sin embargo, esta activación inmunológica puede inducir efectos adversos en diferentes sistemas y órganos, los más comunes son los que afectan la piel. En esta revisión nos enfocamos precisamente en los efectos adversos relacionados inmunológicamente que aparecen en la piel denominados efectos adversos cutáneos relacionados con el sistema inmunológico (ciraes).1
Fundamento inmunológico y farmacológico
Los sistemas inmunológico innato y adaptativo del cuerpo humano trabajan en conjunto para reconocer y eliminar células malignas. Los puntos de control inmunológico son naturalmente vías inhibitorias diseñadas para prevenir reacciones autoinmunes indeseadas.2 Un aspecto fundamental de estos puntos de control radica en su papel crucial para mantener la autotolerancia, evitando la autoinmunidad y el daño a los tejidos normales durante respuestas inmunitarias a infecciones.3 Sin embargo, las células cancerosas aprovechan estos puntos de control para eludir la respuesta inmunológica, inhibiendo la activación de los linfocitos t, lo que les permite evadir el sistema inmunológico.2
Dentro del microambiente tumoral, los linfocitos t desempeñan un papel fundamental al reconocer antígenos en la superficie de las células cancerosas a través de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (cmh). Cuando los linfocitos t se activan, presentan receptores inhibidores en su superficie, como ctla-4 y pd1. En ausencia de ligandos, los linfocitos t mantienen su actividad, pero cuando se unen a sus ligandos correspondientes, estas moléculas envían señales inhibitorias que frenan la activación de los linfocitos t. Las células tumorales explotan estos mecanismos de control para evitar la acción destructiva de los linfocitos t, expresando ligandos como pd-l1. Al bloquear estas interacciones receptor-ligando con anticuerpos, se pueden liberar los “frenos” de los linfocitos t, mejorando así su capacidad para combatir el cáncer.2
En 2010, el ipilimumab, un bloqueador de ctla-4, hizo historia al convertirse en el primer ici aprobado por la Food and Drug Administration (fda).4 Este logro histórico se basó en su capacidad para mejorar la supervivencia global en pacientes con melanoma avanzado, superando en ensayos de fase 3 a la quimioterapia en la fase inicial del tratamiento.3 Esto presentó una nueva opción de tratamiento para pacientes con melanoma metastásico, quienes previamente tenían pocas opciones terapéuticas. Además del ipilimumab, se desarrolló otro inhibidor de ctla-4 llamado tremelimumab.4
La fda también otorgó la aprobación a dos anticuerpos pd-1 (pembrolizumab y nivolumab) y tres anticuerpos pd-l1 (atezolizumab, avelumab y durvalumab).4 En ensayos clínicos de fase 3 para el melanoma metastásico, tanto el pembrolizumab como el nivolumab demostraron ser más efectivos que el ipilimumab en pacientes sin tratamiento previo. A los cinco años, las tasas de supervivencia global fueron significativamente más altas: alcanzaron 43% para pembrolizumab y 44% para nivolumab, en contraste con el 26% observado en ipilimumab. Además, los anticuerpos anti-pd-1 presentaron un perfil de seguridad más favorable en comparación con el ipilimumab. Los investigadores también exploraron la combinación de ipilimumab y nivolumab, logrando respuestas más profundas, aunque con un mayor riesgo de ciraes.3
Los agentes ctla-4, pd-1 y pd-l1 han recibido la aprobación de la fda para el tratamiento de diversos tipos de cáncer, incluidos melanoma metastásico, cáncer de pulmón de células no pequeñas, linfoma de Hodgkin, cáncer urotelial, carcinoma hepatocelular, cáncer gástrico, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer colorrectal con inestabilidad de microsatélites y otros cánceres con alta inestabilidad de microsatélites.4
Rebeca Palafox-Romo,1 Andrea Malagón-Liceaga1 y Silvia Méndez-Flores1
1 Departamento de Dermatología, Instituto Nacional de Nutrición Salvador Zubirán
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